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2012年初級(jí)藥師藥劑學(xué):混懸劑

更新時(shí)間:2012-02-03 16:32:16 來源:|0 瀏覽0收藏0

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  混懸劑(suspensions)系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻的液體制劑?;鞈覄┲兴幬镂⒘R话阍?.5~10μm之間,小者可為0.1μm,大者可達(dá)50μm 或更大?;鞈覄儆跓崃W(xué)不穩(wěn)定的粗分散體系,所用分散介質(zhì)大多數(shù)為水,也可用植物油。

  混懸劑的物理穩(wěn)定性

  混懸劑主要存在物理穩(wěn)定性問題?;鞈覄┲兴幬镂⒘7稚⒍却?,使混懸微粒具有較高的表面自由能而處于不穩(wěn)定狀態(tài)。疏水性藥物的混懸劑比親水性藥物存在更大的穩(wěn)定性問題。

  (一)混懸粒子的沉降速度

  混懸劑中的微粒受重力作用產(chǎn)生沉降時(shí),其沉降速度服從Stoke`s定律:V=2r²(ρ1-ρ2)g/9η式中,V―為沉降速度,cm/s;r―為微粒半徑,cm;ρ1和ρ2―分別為微粒和介質(zhì)的密度,g/ml;g―為重力加速度,cm/s2;η―為分散介質(zhì)的粘度,泊=g/cm•s,l泊=0.1Pa•s。由Stokes公式可見,微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比,與分散介質(zhì)的粘度成反比?;鞈覄┪⒘3两邓俣扔螅瑒?dòng)力穩(wěn)定性就愈小。

  增加混懸劑的動(dòng)力穩(wěn)定性的主要方法是:

 ?、俦M量減小微粒半徑,以減小沉降速度;

 ?、谠黾臃稚⒔橘|(zhì)的粘度,以減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差,這就要向混懸劑中加入高分子助懸劑,在增加介質(zhì)粘度的同時(shí),也減小了微粒與分散介質(zhì)之間的密度差,同時(shí)微粒吸附助懸劑分子而增加親水性?;鞈覄┲械奈⒘4笮∈遣痪鶆虻?,大的微??偸茄杆俪两担?xì)小微粒沉降速度很慢,細(xì)小微粒由于布朗運(yùn)動(dòng),可長(zhǎng)時(shí)間懸浮在介質(zhì)中,使混懸劑長(zhǎng)時(shí)間地保持混懸狀態(tài)。

  (二)微粒的荷電與水化

  混懸劑中微??梢虮旧黼x解或吸附分散介質(zhì)中的離子而荷電,具有雙電層結(jié)構(gòu),即有ζ-電勢(shì)。由于微粒表面荷電,水分子可在微粒周圍可形成水化膜,這種水化作用的強(qiáng)弱隨雙電層厚度而改變。微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用,加之有水化膜的存在,阻止了微粒間的相互聚結(jié),使混懸劑穩(wěn)定。向混懸劑中加入少量的電解質(zhì),可以改變雙電層的構(gòu)造和厚度,會(huì)影響混懸劑的聚結(jié)穩(wěn)定性并產(chǎn)生絮凝。疏水性藥物混懸劑的微粒水化作用很弱,對(duì)電解質(zhì)更敏感。親水性藥物混懸劑微粒除荷電外,本身具有水化作用,受電解質(zhì)的影響較小。

  (三)絮凝與反絮凝

  混懸劑中的微粒由于分散度大而具有很大的總表面積,因而微粒具有很高的表面由自能,這種高能狀態(tài)的微粒就有降低表面自由能的趨勢(shì),表面自由能的改變可用2-4式表示:   (2-4)   式中,ΔF―為表面自由能的改變值;ΔA―為微??偙砻娣e的改變值;δs.L ―為固液界面張力。對(duì)一定的混懸劑δs.L是一定的,因此只有降低ΔA,才能降低微粒的表面自由能ΔF,這就意味著微粒間要有一定的聚集。但由于微粒荷電,電荷的排斥力阻礙了微粒產(chǎn)生聚集。因此只有加入適當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì),使ζ電位降低,以減小微粒間電荷的排斥力。ζ電勢(shì)降低一定程度后,混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀聚集體,使混懸劑處于穩(wěn)定狀態(tài)?;鞈椅⒘P纬墒杷删奂w的過程稱為絮凝(flocculation), 加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。為了得到穩(wěn)定的混懸劑,一般應(yīng)控制ζ電勢(shì)在20~25mV范圍內(nèi),使其恰好能產(chǎn)生絮凝作用。絮凝劑主要是具有不同價(jià)數(shù)的電解質(zhì),其中陰離子絮凝作用大于陽(yáng)離子。電解質(zhì)的絮凝效果與離子的價(jià)數(shù)有關(guān),離子價(jià)數(shù)增加1,絮凝效果增加10倍。常用的絮凝劑有枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及氰化物等。與非絮凝狀態(tài)比較,絮凝狀態(tài)具以下特點(diǎn):沉降速度快,有明顯的沉降面,沉降體積大,經(jīng)振搖后能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。   向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì),使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)這一過程稱為反絮凝。加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。反絮凝劑所用的電解質(zhì)與絮凝劑相同。   混懸劑的微粒間有靜電斥力,同時(shí)也存在著引力,即范德華力。當(dāng)兩個(gè)運(yùn)動(dòng)的微粒接近時(shí)電荷的斥力增大,引力也增大。斥力和引力以微粒間相互作用能表示,如圖2-1所示,斥力的相互作用能以正號(hào)表示,即 A線;引力的相互作用能以負(fù)號(hào)表示,即 B線。兩種相互作用能之和為C線。當(dāng)混懸劑中兩個(gè)微粒間的距離縮短至S點(diǎn)時(shí),引力稍大于斥力,這是粒子間保持的最佳距離,這時(shí)粒子形成絮凝狀態(tài)。當(dāng)粒子間的距離進(jìn)一步縮短時(shí),斥力明顯增加,當(dāng)曲線距離達(dá)到m點(diǎn)時(shí)斥力最大,微粒間無法達(dá)到聚集而處于非絮凝狀態(tài)。受外界因素影響粒子間的距離很容易進(jìn)一步縮短達(dá)到P點(diǎn)。在此點(diǎn)微粒之間產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互吸引,以至于在強(qiáng)引力的作用下擠出粒子間的分散介質(zhì)而使粒子結(jié)餅(cakeing),這時(shí)就無法再恢復(fù)混懸狀態(tài)。

  (四)結(jié)晶增長(zhǎng)與轉(zhuǎn)型

  混懸劑中藥物微粒大小不可能完全一致,混懸劑在放置過程中,微粒的大小與數(shù)量在不斷變化,即小的微粒數(shù)目不斷減少,大的微粒不斷增大,使微粒的沉降速度加快,結(jié)果必然影響混懸劑的穩(wěn)定性。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),其溶解度與微粒大小有關(guān)。藥物的微粒小于0.1μm時(shí),這一規(guī)律可以用Ostwald Freundlich方程式表示:

  (2-5)┯(S2/S1)=2σM(1/r2 - 1/r1)/ρRT 式中,S1、S2―分別是半徑為r1、r2的藥物溶解度;σ―為表面張力;ρ―為固體藥物的密度;M―為分子量;R―為氣體常數(shù);T―為絕對(duì)溫度。根據(jù)2-5式可知,當(dāng)藥物處于微粉狀態(tài)時(shí),若r2

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