2013檢驗(yàn)主管技師考試臨床化學(xué)：LDL受體

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　　最先從牛腎上腺分離出LDL受體，以后又分離了編碼牛LDL受體羥基末端1/3氨基酸的cDNA，并初步闡明了牛LDL受體的cDNA，并且推導(dǎo)出人LDL受體的氨基酸序列。

　　(一)LDL受體結(jié)構(gòu)

　　LDL受體是一種多功能蛋白，由836個(gè)氨基酸殘基組成36面體結(jié)構(gòu)蛋白，分子量約115ku，由五種不同的區(qū)域構(gòu)成，各區(qū)域有其獨(dú)特的功能，見(jiàn)圖4-6。

　　圖4-6 LDL受體與VLDL受體結(jié)構(gòu)示意圖

　　1.配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域由292個(gè)氨基酸殘基組成，其中共有47個(gè)半胱氨酸(Cys)。含有七個(gè)由40個(gè)殘基組成的與補(bǔ)體Cb和Cq 類(lèi)似的重復(fù)序列，每個(gè)重復(fù)系列中有6個(gè)半胱氨酸殘基，所有42個(gè)半胱氨酸殘基均已構(gòu)成二硫鍵，重復(fù)序列2，3，6，7是結(jié)合LDL所必需，其中任何一種發(fā)生突變，均使受體喪失結(jié)合LDL的能力。重復(fù)序列5則與結(jié)合β-VLDL有關(guān)，若該序列突變時(shí)，受體結(jié)合β-VLDL的能力喪失60%。該受體不僅能結(jié)合 LDL，還能結(jié)合VLDL、β-VLDL和VLDL殘粒，它不僅能識(shí)別ApoB100，也可識(shí)別含ApoE的脂蛋白。ApoE、B100為L(zhǎng)DL受體的配體，因此，LDL受體又稱(chēng)為ApoB100E受體。

　　2.EGF前體結(jié)構(gòu)域該域約由400個(gè)氨基酸殘基組成的肽段，有五個(gè)重復(fù)序列，每個(gè)重復(fù)序列包括25個(gè)氨基酸殘基。EGF前體結(jié)構(gòu)域與小鼠上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(epidermalgrowthfactor，EGF)前體有同源性，這一區(qū)域因此而得名。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這個(gè)區(qū)域的肽段，屬于細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)蛋白，起著支撐作用。

　　3.糖基結(jié)構(gòu)域由58個(gè)氨基酸殘基組成，是緊靠細(xì)胞膜面的肽段，有18個(gè)絲氨酸或蘇氨酸，構(gòu)成O-連接糖鏈，對(duì)LDL受體也有支撐作用。

　　4.跨膜結(jié)構(gòu)由22個(gè)氨基酸殘基組成，富含疏水氨基酸殘基，屬于跨膜蛋白，起著固系于細(xì)胞膜中的“拋錨”作用。這個(gè)區(qū)域若有缺陷則影響受體的細(xì)胞外分泌。

　　5.胞液結(jié)構(gòu)域位于細(xì)胞膜的胞質(zhì)側(cè)，由50個(gè)氨基酸殘基組成，C-末端位于胞質(zhì)并“深埋”于胞質(zhì)之中。

　　(二)LDL受體基因結(jié)構(gòu)及功能

　　1.受體親和性含ApoB100的脂蛋白可以與LDL受體以高親和力結(jié)合，腸道分泌的ApoB48不是LDL受體的配體，所以肝臟不能清除完整的CM。

　　2.基因結(jié)構(gòu)人LDL受體基因長(zhǎng)度45ku，由18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)含子組成。

　　3.LDL受體途徑LDL受體廣泛分布于肝、動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，各組織或細(xì)胞分布的LDL受體活性差別很大。

　　LDL或其他含ApoB100、E的脂蛋白如VLDL、β-VLDL均可與LDL受體結(jié)合，內(nèi)吞入細(xì)胞使其獲得脂類(lèi)，主要是膽固醇，這種代謝過(guò)程稱(chēng)為L(zhǎng)DL受體途徑(LDLreceptorpathway)。該途徑依賴(lài)于LDL受體介導(dǎo)的細(xì)胞膜吞飲作用完成，如圖4-7所示。當(dāng)血漿中LDL與細(xì)胞膜上有被區(qū)域(coatedregion)的LDL受體結(jié)合(第1步)，使其出現(xiàn)有被小窩(coatedpit)(第2步)，并從膜上分離形成有被小泡(coatedvesicles)(第3步)，其上的網(wǎng)格蛋白(clathrin)解聚脫落，再結(jié)合到膜上(第4步)，其內(nèi)的pH值降低，使受體與LDL 解離(第5步)，LDL受體重新回到膜上進(jìn)行下一次循環(huán)(第6、7步)。有被小泡與溶酶體融合后，LDL經(jīng)溶酶作用，膽固醇酯水解成游離膽固醇和脂肪酸，甘油三酯水解成脂肪酸，載脂蛋白B100水解成氨基酸。LDL被溶酶體水解形成的游離膽固醇再進(jìn)入胞質(zhì)的代謝庫(kù)，供細(xì)胞膜等膜結(jié)構(gòu)利用。胞內(nèi)游離膽固醇在調(diào)節(jié)細(xì)胞膽固醇代謝上具有重要作用;若胞內(nèi)濃度升高，可能出現(xiàn)下述種情況：①抑制HMGCoA還原酶，以減少自身的膽固醇合成;②抑制LDL受體基因的表達(dá)，減少LDL受體的合成，從而減少LDL的攝取，這種LDL受體減少的調(diào)節(jié)過(guò)程稱(chēng)為下調(diào)(downregulation);③激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂?；鵆oA膽固醇酰轉(zhuǎn)移酶(Acyl-CoAcholesterolacyltransferase，ACAT)，使游離膽固醇在胞質(zhì)內(nèi)酯化成膽固醇酯貯存，以供細(xì)胞的需要。經(jīng)上述三方面的變化，用以控制細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量處于正常動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。血漿中膽固醇主要存在于LDL中，而65%-70%的LDL是依賴(lài)肝細(xì)胞的 LDL受體清除。肝的LDL受體還影響LDL的合成速率及VLDL代謝。曾經(jīng)認(rèn)為人VLDL幾乎全部在血循環(huán)中轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL，LDL再被肝外組織攝取?，F(xiàn)在經(jīng)大鼠和兔實(shí)驗(yàn)研究表明，僅有15%以下轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL，人則是小于50%的VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL，大部分VLDL是以VLDL或VLDL殘粒的形成被肝攝取。VLDL殘粒與肝受體的親和力比VLDL大很多。所以VLDL殘粒被肝清除的速率比VLDL快。VLDL殘粒大部分被肝清除，一小部分在肝脂酶作用下水解除去甘油三酯而轉(zhuǎn)變成LDL。LDL受體還在乳糜微粒代謝中起一定作用。乳糜微粒中的ApoB48不能識(shí)別ApoB100E受體，所以肝不能清除完整的乳糜微粒。CM中雖有少量ApoE，因含有豐富的ApoC，可掩蓋ApoE，而阻礙其與肝的ApoB、E受體結(jié)合，血液中乳糜微粒被脂蛋白脂肪酶水解去除其大部分甘油三酯核心后，同時(shí)喪失部分ApoC、A，生成乳糜微粒殘粒后除去了阻礙ApoE與受體結(jié)合的因素，其殘?？裳杆俦桓吻宄s有一半是通過(guò) LDL受體，另一半通過(guò)LDL受體相關(guān)蛋白代謝，其半壽期短。

　　總之，LDL受體主要功能是通過(guò)攝取Ch進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，用于細(xì)胞增殖和固醇類(lèi)激素及膽汁酸鹽的合成等。

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