兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童霍奇金淋巴瘤）

一、概述

霍奇金淋巴瘤(HodgkinLymphoma，HL)是一種慢性進(jìn)行性、無痛的淋巴組織惡性腫瘤，原發(fā)瘤多呈離心性分布，起源于一個或一組淋巴結(jié)，逐漸蔓延至鄰近的淋巴結(jié)及組織?；羝娼鹆馨土黾s占兒童時期惡性腫瘤的4.8%，占兒童淋巴瘤的15%～20%。其發(fā)病情況與社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)相關(guān)，社會經(jīng)濟(jì)地位不高者通常與EBV感染相關(guān)，發(fā)病年齡相對早，男孩更多見。

二、適用范圍

依據(jù)患兒臨床特點(diǎn)，經(jīng)腫物活檢、胸腹水或骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢測確診，并經(jīng)至少兩家三級甲等醫(yī)院病理老師會診結(jié)果一致，按WHO2016淋巴系統(tǒng)腫瘤病理診斷分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷和分型的18歲以下經(jīng)典型及結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤。

三、診斷

應(yīng)當(dāng)結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理學(xué)等進(jìn)行診斷。

(一)臨床表現(xiàn)

兒童淋巴瘤的常見癥狀包括全身和局部癥狀。全身癥狀包括不明原因的發(fā)熱、盜汗、體重下降等。持續(xù)的無痛性頸部或鎖骨上淋巴結(jié)腫大為兒童HL最常見的臨床表現(xiàn)。受累的淋巴結(jié)易于觸及，典型為橡皮樣、質(zhì)硬而無觸痛。全身癥狀可有間斷反復(fù)發(fā)熱、食欲減退、惡心、盜汗和體重減輕。部分腫瘤特征與預(yù)后相關(guān)，治療前需進(jìn)行常規(guī)檢查、詳細(xì)詢問。

90%的HL以淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，多起始于一組受累的淋巴結(jié)，以頸部和縱隔淋巴結(jié)最常見，隨著病情進(jìn)展可逐漸擴(kuò)散到其他淋巴結(jié)區(qū)域，晚期可累及脾、肝、骨髓等?；颊叱踉\時多無明顯全身癥狀，20%～30%的患者可伴有不明原因的發(fā)熱、盜汗和體重減輕，還可以有瘙癢、乏力等癥狀。

(二)體格檢查

應(yīng)特別注意不同區(qū)域的淋巴結(jié)是否增大及具體大小徑線、肝脾的大小、伴隨體征和一般狀態(tài)等。

(三)實(shí)驗(yàn)室檢查

非特異的血象異常包括白細(xì)胞升高、淋巴細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多以及單核細(xì)胞增多。通?；顒有訦L患者可能伴有細(xì)胞免疫功能缺陷，需測定細(xì)胞及體液免疫功能，還應(yīng)包括人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)篩查在內(nèi)的相關(guān)感染性篩查。

與預(yù)后相關(guān)的血液及生化檢查、乳酸脫氫酶(lactatedehydrogenase，LDH)、血沉、β2-微球蛋白、血清乳酸脫氫酶是臨床常用的預(yù)后指標(biāo)。所有晚期(臨床Ⅲ或Ⅳ期)或癥狀明顯(B癥狀)以及復(fù)發(fā)需重新分期的患者都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行骨髓活檢。

(四)影像學(xué)檢查

常用的影像檢查方法：計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、核磁共振(nuclearmagneticresonance，MRI)、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemission tomography，PET/CT)、超聲和內(nèi)鏡等。

1.CTz：目前仍作為淋巴瘤分期、再分期、療效評價(jià)和隨診的最常用影像學(xué)檢查方法，對于無碘對比劑禁忌證的患者，應(yīng)盡可能采用增強(qiáng)CT掃描。這樣能夠更精確的觀察縱隔、心包、胸膜、肺和胸壁疾病，并能發(fā)現(xiàn)上腹部及腹膜后腫大的淋巴結(jié)和肝、脾病變。胸片陰性者CT可檢出5%～30%肺部病變。

2.MRI：對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨髓和肌肉部位的病變應(yīng)首選MRI檢查;對于肝、脾、腎臟、子宮等實(shí)質(zhì)器官病變可以選擇或者首選MRI檢查，尤其對于不宜行增強(qiáng)CT掃描者，或者作為CT發(fā)現(xiàn)可疑病變后的進(jìn)一步檢查。對于鑒別治療后纖維化與腫瘤殘存或復(fù)發(fā)時有一定的優(yōu)勢。

3.PET/CT：目前是兒童霍奇金淋巴瘤分期與再分期、療效評價(jià)和預(yù)后預(yù)測的最佳檢查方法。目前臨床應(yīng)用較多，對判斷腫瘤惡性程度和病變活動特異性高。建議患兒在化療前、化療2～3療程后或中期及化療結(jié)束后進(jìn)行檢查，有助于指導(dǎo)下一步治療(見附表1：Deauville評分)。

4.超聲：亦為分期常用的手段，對于淺表淋巴結(jié)的發(fā)及隨診十分重要，根據(jù)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)有無破壞和血流情況可協(xié)助判斷腫大淋巴結(jié)的良惡性。但是腹部、盆腔腫大的淋巴結(jié)和器官易漏診。與CT檢查有很高的互補(bǔ)性?？稍诔曇龑?dǎo)下進(jìn)行組織活檢。

因此對于淺表淋巴結(jié)和淺表器官(如睪丸、甲狀腺、乳腺等)病變的診斷和治療后隨診具有優(yōu)勢，可以常規(guī)使用;對于腹部、盆腔淋巴結(jié)檢查可以選擇性使用;對于肝、脾、腎、子宮等腹盆腔實(shí)質(zhì)性器官的評估，尤其是不能行增強(qiáng)CT掃描時，可以作為CT和MRI的補(bǔ)充。

在淺表淋巴結(jié)切除活檢時，選取超聲檢測聲像圖異常的淋巴結(jié)，有助于提高活檢的準(zhǔn)確度。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢也應(yīng)用于深部淋巴結(jié)、肝臟、縱隔等部位的病變診斷。

5.同位素骨掃描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨顯像缺乏特征性改變，難以與骨轉(zhuǎn)移瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨結(jié)核、骨纖維異常增殖癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、感染性疾病等鑒別，需要結(jié)合患者的病史、實(shí)驗(yàn)室檢查和其他影像學(xué)檢查。常規(guī)骨掃描(99Tcm-MDP)對初治HL患者的臨床評估價(jià)值有限。

(五)其他針對性檢查

1.常規(guī)進(jìn)行心電圖及超聲心動圖檢查評估心臟功能。

2.擬用博來霉素者應(yīng)進(jìn)行肺功能檢查。

(六)病理學(xué)檢查

1.病理學(xué)檢查是淋巴瘤診斷的主要手段對于淋巴結(jié)病灶，應(yīng)盡可能切除完整淋巴結(jié)。如果淋巴結(jié)病灶位于淺表，應(yīng)盡量選擇頸部、鎖骨上和腋窩淋巴結(jié)?？招踞槾┐虄H用于無法有效、安全地獲得切除或切取病變組織的患者。

初次診斷時，應(yīng)首選切除或切取病變組織;對于復(fù)發(fā)患者，如果無法獲得切除或切取的病變組織標(biāo)本，可通過空芯針穿刺獲取的病變組織進(jìn)行病理診斷。確診應(yīng)取較大的整個淋巴結(jié)或者腫物做病理檢查。病理形態(tài)學(xué)特征為：典型的HRS腫瘤細(xì)胞、稀少的腫瘤細(xì)胞以及大量的炎性背景細(xì)胞。找到HRS細(xì)胞是診斷本病的依據(jù)。腫瘤細(xì)胞僅占整個病變的0.1%～10%，容易誤診。

2.病理分類

根據(jù)2017年修訂版WHO淋巴瘤分類，HL分為經(jīng)典型和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型兩大類型，經(jīng)典型HL(Classic Hodgkinlymphoma，cHL)可分為4種組織學(xué)亞型，即結(jié)節(jié)硬化型、富于淋巴細(xì)胞型、混合細(xì)胞型和淋巴細(xì)胞消減型;結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型少見，約占HL的10%。淋巴細(xì)胞消減型兒童罕見。

HL起源于生發(fā)中心的B淋巴細(xì)胞，形態(tài)學(xué)特征表現(xiàn)為正常組織結(jié)構(gòu)破壞，在混合性細(xì)胞背景中散在異型大細(xì)胞，如Reed–Sternberg(R-S)細(xì)胞及變異型R-S細(xì)胞。典型R-S細(xì)胞為雙核或多核巨細(xì)胞，核仁嗜酸性，大而明顯，細(xì)胞質(zhì)豐富;若細(xì)胞表現(xiàn)為對稱的雙核時則稱為鏡影細(xì)胞。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL中的腫瘤細(xì)胞為淋巴細(xì)胞為主型(lymphocytepredominant，LP)細(xì)胞，過去稱為淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞(lymphocytic-histocyticcell，L-H細(xì)胞)，細(xì)胞核大、折疊，似‘爆米花樣’，故又稱為爆米花(popcorn)細(xì)胞，其核仁小、多個、嗜堿性。

LP被PD-1陽性的T細(xì)胞環(huán)繞。越來越多的證據(jù)提示完全呈彌漫生長的結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphomanodular lymphocyticpredominancetype，NLPHL)和富于T細(xì)胞/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤重疊。診斷HL應(yīng)常規(guī)檢測的IHC標(biāo)記物包括CD45(LCA)、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表現(xiàn)為CD30(+)、CD15(+)或(-)、PAX5弱(+)、MUM1(+)、CD45(-)、CD20(-)或弱(+)、CD3(-)，BOB1(-)、OCT2(-/+)、部分病例EBV-EBER(+)。NLPHL為CD20(+)、CD79ɑ(+)、BCL6(+)、CD45(+)、CD3(-)、CD15(-)、CD30(-)、BOB1(+)、)OCT2(+)、EBV-EBER(-)。

在進(jìn)行鑒別診斷時需增加相應(yīng)的標(biāo)記物，以鑒別ALCL或DLBCL等。治療和預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查顯示骨髓有核細(xì)胞增生活躍或明顯躍，部分病例嗜酸粒細(xì)胞增多。若腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤，可找見本病特征性的R-S細(xì)胞。骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)涂片找到R-S細(xì)胞陽性率較低，僅3%左右;骨髓活檢可提高到9%～22%。如有混合性細(xì)胞增生，小淋巴細(xì)胞明顯，呈流水樣結(jié)構(gòu)，提示有cHL的可能，要引起注意。

(七)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.診斷依據(jù)：WHO2008/2016分型診斷標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)镠L病理誤診率很高，需至少兩家三級甲等醫(yī)院病理會診。初治18歲以下經(jīng)典型及結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL。

2.分期：AnnArbor分期是當(dāng)前兒童HL應(yīng)用最廣泛分期方法(見附表2)。

(八)鑒別診斷

1.病理鑒別

間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)與CHL二者形態(tài)學(xué)特征有許多相似。許多ALCL含有HRS樣細(xì)胞，都有CD30的強(qiáng)烈表達(dá)。但也有顯著差異：CHL為一種B細(xì)胞疾病，而大部分ALCL仍為T細(xì)胞來源。兒童ALK基因陽性、T細(xì)胞標(biāo)記或T細(xì)胞基因重排是ALCL鑒別CHL的有力依據(jù)?？v隔(胸腺)大B細(xì)胞淋巴瘤(MLBCL)臨床及病理是與CHL相似。

可以偶爾發(fā)現(xiàn)HRS樣細(xì)胞等特點(diǎn)，但腫瘤細(xì)胞通常強(qiáng)烈表達(dá)CD20等B細(xì)胞標(biāo)記。CD30表達(dá)可為陽性但并不象CHL那樣強(qiáng)烈。Ig基因重排通常陽性，而在CHL陰性。

2.臨床鑒別

本病淺表淋巴結(jié)腫大，臨床需與傳染性單核細(xì)胞增多癥、淋巴結(jié)炎、淋巴結(jié)核、以及惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相鑒別。局部慢性炎癥造成的淋巴反應(yīng)性增生，有時很難與此病鑒別。

頸部巨大淋巴結(jié)還需與其他淋巴結(jié)病，如Castleman病等鑒別。需靠淋巴結(jié)病理診斷證實(shí)。累及縱隔的HL的鑒別診斷包括縱隔T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、胸腺癌或轉(zhuǎn)移癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胸腺瘤和胚組織瘤(如良性和惡性畸胎瘤、精原細(xì)胞瘤和惡性非精原細(xì)胞胚組織瘤)。

(九)臨床治療反應(yīng)評估

1.治療反應(yīng)評估

(1)所有病人2療程化療后接受評價(jià)。需進(jìn)行：頸部MRI/CT;胸部低劑量CT/MRI;腹部MRI+超聲/CT;盆腔(腹股溝)MRI/CT;

(2)中危組4個療程后，高危組6個療程后第2次再評估(?；熐?、定義后期治療反應(yīng)評價(jià)。范圍包括所有病人初診受累范圍/結(jié)區(qū)。PET時間(視各單位具體情況有無條件)：4個療程后及停治療3個月后。

(3)化療后：據(jù)末次化療28天左右血象恢復(fù)后進(jìn)行，病史及體檢需關(guān)注有無B組癥狀，實(shí)驗(yàn)室注意血沉，肝腎功，心臟及肺功能，Ⅲ期以上或有B組癥狀患兒復(fù)查骨髓象。全面評估影像學(xué)。頸、胸腹(原有瘤灶部位為增強(qiáng))CT/MRI，腹部B超;胸部必須行CT心臟功能評價(jià);肺功能。

(4)治療后隨訪：末次化療后3，6，9，12，18，24，36，48，60個月(第一年每3個月1次，第二年每6個月1次，第三年每年1次)評價(jià)內(nèi)容為瘤灶影像學(xué)及心肺功能，肝腎功能以及生長發(fā)育等。

2.治療反應(yīng)定義

(1)完全反應(yīng)(Completeresponse,CR)：體檢以及CT/X線/超聲/MRI等影像學(xué)均不能發(fā)現(xiàn)瘤灶。對于縱膈，影像學(xué)回縮大于70%以上且PET/CT陰性。

(2)部分反應(yīng)(partialresponse,PR)：淋巴結(jié)(包括縱膈和腹部淋巴結(jié))受累者定義如下：①回縮不足70%但大于50%;或②PET/CT陽性者，臨床檢查瘤灶回縮>70%。注：任何不能明確者均建議行淋巴結(jié)活檢協(xié)助診斷。PR者將接受低劑量受累野放療RT。

(3)疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)：①原先非受累部位的病理證實(shí);②原先受累部位淋巴結(jié)體積增大;③CR后病理仍能證實(shí)存在HL。

(4)無反應(yīng)：不能證實(shí)以上各項(xiàng)。

四、危險(xiǎn)度分層

(一)低危組

ⅠA，ⅡA且無巨大瘤灶。

(二)中危組

ⅠB，ⅢA且無巨大瘤灶。

(三)高危組

ⅡB，ⅢB，Ⅳ期或(各期)伴巨大瘤灶者;受累大于4個淋巴結(jié)區(qū)(即分期、B組癥狀、巨大瘤灶均為危險(xiǎn)因素)。

(四)巨大瘤灶定義

單個淋巴結(jié)直徑大于6cm或者成團(tuán)淋巴結(jié)大于10cm?？v膈巨大瘤灶定義：胸片提示縱膈腫瘤直徑大于6cm或大于胸廓的0.33。

五、治療

(一)系統(tǒng)化療

1.化療原則

MOPP及ABVD等化療方案一直是成人及既往兒童普遍應(yīng)用的化療方案。但對于兒童來講，ABVD方案及擴(kuò)大野的放療方法聯(lián)合治療后，患兒遠(yuǎn)期發(fā)生生長發(fā)育障礙以及內(nèi)分泌疾病及第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)大增。

2.化療前準(zhǔn)備

(1)確診檢查：盡可能在最容易取材的部位取得標(biāo)本尋找腫瘤細(xì)胞，包括：骨髓、胸腹水、淺表淋巴結(jié)、皮膚可疑瘤灶、深部淋巴結(jié)穿刺或活檢、胸腹腔瘤灶穿刺或手術(shù)取活檢。然后完善腫瘤細(xì)胞的MICM分型;完成中心病理會診(至少兩家三甲醫(yī)院病理老師會診)。

(2)建議胸骨及髂骨兩個部位骨髓穿刺或活檢：應(yīng)行骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞免疫表型分析、細(xì)胞遺傳學(xué)和基因檢查。

(3)常規(guī)檢查：包括全血細(xì)胞分析、白細(xì)胞分類、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、胸腹水及其他體液的細(xì)胞學(xué)檢查等。

(4)影像學(xué)檢查進(jìn)行分期：行可疑淋巴結(jié)及腹部B超可疑受侵部位的骨骼片、CT等影像學(xué)檢查以便了解病變范圍。懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時可行腦及脊髓MRI檢查。有條件的行PET/CT檢查。

(5)化療前檢查：了解臟器功能、免疫狀況、病毒感染、傳染病等狀況。

3.常規(guī)化療

目前國際上廣泛在MOPP及ABVD為骨架的基礎(chǔ)上，采用近期及遠(yuǎn)期毒性相對小的藥物替換毒性大的藥物治療，演化出很多化療方案。而且，治療前評估預(yù)后不良因素對于中高危HL預(yù)后非常重要，應(yīng)該認(rèn)真評估進(jìn)行危險(xiǎn)度分層治療，還要重視早期治療反應(yīng)以決定進(jìn)一步治療方案，經(jīng)過規(guī)范治療，大部分5年EFS可以達(dá)到80%～85%以上。

目前普遍根據(jù)不同危險(xiǎn)度應(yīng)用2～6個療程化療伴或不伴受累野的放療?；熂胺暖熎陂g應(yīng)用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏肺囊蟲孢子病。

4.治療路線圖

(1)低危組：ABVE/PC-COPP/ABV-ABVEPC-COPP/ABV共4個療程。

(2)中危組及高危組：CycleA-COPP/ABV-CycleC-CycleA-COPP/ABV-CycleC(具體劑量不同)共6個療程-放療。

(二)化療方案

1.低危組：ⅠA，ⅡA。ABVE/PC：環(huán)磷酰胺600mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1，水化堿化2d;長春新堿1.4mg/(m²·d)，靜脈推注，每次最大量不超過2mg，d1、d8;多柔比星25mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1、d2;博來霉素5IU/(m²·d)，靜脈滴注，d1;10IU/(m²·d)，靜脈滴注，d8;依托泊苷75mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1～d5，大于1h入;強(qiáng)的松40mg/(m²·d)，口服，d1～d8;G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d6開始直至ANC>1000/mm3。COPP/ABV：環(huán)磷酰胺600mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1水化堿化2天;長春新堿1.4mg/(m²·d)，靜脈推注，每次最大量不超過2mg，d1;甲基芐肼100mg/(m²·d)，口服，d1～d7;強(qiáng)的松40mg/(m²·d)分兩次口服，d1～d14;多柔比星35mg/(m²·d)，靜脈滴注，d8;博萊霉素10U/(m²·d)，靜脈推注，大于5min，d8;長春花堿6mg/(m²·d)，靜脈推注，d8。

注：每21天一個療程，無嚴(yán)重感染，肝腎功及心臟功能正常，中性粒細(xì)胞絕對值大于750/mm3繼續(xù)予下一個療程化療。ABVE/PC-COPP/ABV交替共4個療程。兩個療程結(jié)束后評估治療反應(yīng)。4個療程最終評估有殘留局部放療，無殘留停藥。

2.中危組：ⅠB，ⅢA。CycleA-COPP/ABV-CycleC-CycleA-COPP/ABV-CycleC

(1)CycleA：阿糖胞苷2g/(m²·d)，依托泊苷150mg/(m²·d)。即：阿糖胞苷2g/(m²·d)，靜脈滴注3小時，Q12h，共4次，d1、d2;依托泊苷150mg/(m²·d)，靜脈注，大于1小時，Q12h，共4次，d1、d2(依托泊苷在靜脈滴注完阿糖胞苷后給予)。G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d3開始直至ANC>1000/ mm³。

(2)COPP/ABV劑量同低危，21天一個療程。

(3)CycleC：環(huán)磷酰胺1000mg/(m²·d)，靜脈滴注，20分鐘，d1、d2;美司鈉400mg/(m²·d)，于CTX的0h、4h、8h應(yīng)用，水化堿化4天;長春新堿1.4mg/(m²·d)，靜脈推注(沒有最大量)，d1;多柔比星25mg/(m²·d)，靜脈滴注，d1，d2，d3;甲基強(qiáng)的松龍250mg/(m²·d)，靜脈滴注，Q6h×4次，d1;強(qiáng)的松60mg/(m²·d)，口服，TID，d2～d4;G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d4，開始直至ANC>1000/ mm³。注：每21天一個療程，無嚴(yán)重感染，肝腎功及心臟功能正常，中性粒細(xì)胞絕對值大于750/ mm³繼續(xù)予下一個療程化療。共6個療程。第二、四療程結(jié)束后(第三、五療程前)評估治療反應(yīng)。

3.高危組：ⅡB，ⅢB，Ⅳ期或伴縱膈巨大瘤灶者，大于4個淋巴結(jié)區(qū)受累者。CycleA-COPP/ABV-小評估CycleC-CycleA-中期評估-COPP/ABV-CycleC備注：B組癥狀(主要是發(fā)熱)突出者可以先用CycleC方案，調(diào)整化療順序?yàn)镃ycleC-CycleA-COPP/ABV-CycleC-CycleA-COPP/ABV

(1)CycleA(Ara-C/VP16)：阿糖胞苷3g/(m²·d)，靜脈滴注，3小時，Q12h，共4次，d1、d2;依托泊苷200mg/(m²·d)，靜脈滴注，1小時，Q12h，共4次，d1、d2(依托泊苷在靜脈滴注完阿糖胞苷后給予);G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d3開始直至ANC>1000/ mm³。

(2)COPP/ABV劑量同前，每21天一個療程，無嚴(yán)重感染，肝腎功及心臟功能正常，中性粒細(xì)胞絕對值大于750/ mm³繼續(xù)予下一個療程化療。

(3)CycleC(CHOP)：環(huán)磷酰胺1200mg/(m²·d)，靜脈滴注，20分鐘，Qd，d1、d2，水化堿化4天;美司鈉400mg/(m²·d)，CTX的0h、4h、8h;長春新堿1.4mg/(m²·d)，靜脈推注(沒有最大量)，d1;多柔比星25mg/(m²·d)，靜脈滴注，Qd，d1、d2、d3;甲基強(qiáng)的松龍250mg/(m²·d)靜脈滴注，Q6h×4次，d1;強(qiáng)的松60mg/(m²·d)，口服，TID，d2～d4;G-CSF5μg/(kg·d)，皮下注射，Qd，d4開始直至ANC>1000/mm³。注：每21天一個療程，無嚴(yán)重感染，肝腎功及心臟功能正常，中性粒細(xì)胞絕對值大于750/ mm³繼續(xù)予下一個療程化療。

(三)放療

目前對兒童HL以全身化療為主，聯(lián)合腫瘤浸潤野低劑量放療(18～25Gy)為標(biāo)準(zhǔn)治療。有研究提示如治療早期腫瘤對化療反應(yīng)好，如2個療程即能達(dá)到完全緩解，可避免放療。但對中高?；純簛碚f，化療聯(lián)合放療療效優(yōu)于單純化療，建議化療療程結(jié)束后序貫?zāi)[瘤浸潤野放療。

(四)難治及復(fù)發(fā)HL治療原則

兒童HL大部分預(yù)后良好，但仍有10%左右治療后進(jìn)展或者復(fù)發(fā)。HL局部復(fù)發(fā)有時較難與感染、胸腺增生恢復(fù)、無菌性炎癥、炎性結(jié)節(jié)性病變以及第二腫瘤等鑒別，因此臨床考慮復(fù)發(fā)時需經(jīng)再次病理檢查確認(rèn)。

首次診斷為低危組、治療負(fù)荷相對低的患者再治療療效較好，甚至可達(dá)70%再治療成功率;而高危組原已接受高治療負(fù)荷者再治療預(yù)后較差，僅30%～50%左右再治療成功，治療早期復(fù)發(fā)者預(yù)后更差。高危組復(fù)發(fā)后再治療常常選擇自身造血干細(xì)胞支持下大劑量化療。再治療方案目前沒有統(tǒng)一的治療方案，可以采用強(qiáng)化劑量的BEACOPP或ICE等大劑量化療輔以局部放療，應(yīng)綜合考慮初治失敗方案的治療反應(yīng)及藥物累積量以及患兒的一般情況等做相應(yīng)調(diào)整。

近期HL新的治療藥物，如CD30抗體偶聯(lián)微管蛋白抑制劑(Brentuximabvedotin)在復(fù)發(fā)難治HL中可獲得40%～80%治療反應(yīng)率，在成人高危病人中正在研究其作為一線治療的意義，在兒童中尚未批準(zhǔn)進(jìn)入適應(yīng)癥。另一靶向免疫藥物PD-1抗體得到了有效的臨床有效證據(jù)。

研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PD-1表達(dá)增加、PD-L1/PD-L2變異是經(jīng)典型HL的特征，其9p24.擴(kuò)增常與進(jìn)展期HL相關(guān)，提示預(yù)后不良。PD-1抗體與PD-L1競爭與PD-1結(jié)合，從而抑制酪氨酸激酶2信號通路活化而抑制腫瘤生長。

國外研究報(bào)告，對高強(qiáng)度化療、抗CD30等高負(fù)荷前期治療失敗者，仍有大于65%經(jīng)典型HL對PD-1抗體有效，值得進(jìn)一步臨床驗(yàn)證的免疫靶向治療藥物，目前國內(nèi)外已有多家機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，結(jié)果待統(tǒng)計(jì)研究。

六、合并癥的處理

(一)化療后監(jiān)測血常規(guī)，ANC<0.5×10⁹/L，PLT<100×109/L，可皮下注射粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)5μg/(kg·d)至ANC>1×10⁹/L停用。

(二)化療藥物毒副反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)。按NCI不良反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)(CTCAEversion4.0，2009)監(jiān)測，化療前后均需注意檢測心電圖、超聲心動圖、肝腎功、尿常規(guī)、血淀粉酶、凝血功能等加以預(yù)防。

(三)預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎。常規(guī)口服復(fù)方磺胺異噁唑[25mg/(kg·d)，Bid]，每周服3天停4天，化療開始直到化療結(jié)束后3個月。

七、轉(zhuǎn)診條件及原則

(一)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院沒有規(guī)范的病理診斷水平，沒有化療及其合并癥診療條件的、沒有治療經(jīng)驗(yàn)的、重癥及高危瘤負(fù)荷以及難治復(fù)發(fā)的建議轉(zhuǎn)診至有診療條件及治療基礎(chǔ)的兒科血液腫瘤?？七M(jìn)一步診治。

(二)經(jīng)上級醫(yī)院治療后穩(wěn)定、達(dá)到完全緩解的病人可轉(zhuǎn)診至有治療條件的下一級醫(yī)院繼續(xù)治療，例如維持治療的病人。期間建議定期回上級醫(yī)院進(jìn)行瘤灶評估。如維持期間發(fā)生嚴(yán)重的合并癥，如嚴(yán)重感染，可轉(zhuǎn)回上級醫(yī)院進(jìn)行搶救。