兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童及青少年尤文肉瘤）

一、概述

尤文肉瘤(Ewingsarcoma，ES)是一種少見(jiàn)的小圓細(xì)胞惡性腫瘤，屬于尤文氏肉瘤家族腫瘤(Ewingsarcoma familyoftumors，ESFT)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ESFT具有相似的組織學(xué)，免疫組化特征和共同的非隨機(jī)染色體易位，認(rèn)為這些腫瘤是同一細(xì)胞起源。ESFT包括骨尤文肉瘤和骨外尤文肉瘤(extraosseousEwingsarcoma，EES)，原始神經(jīng)外胚層腫瘤(primitiveneuroectodermaltumor，PNET)，骨的PNET和胸壁的小細(xì)胞惡性腫瘤(Askin瘤)。本病好發(fā)年齡為10～15歲。

男孩較女孩多見(jiàn)。該病雖然罕見(jiàn)，但發(fā)生于骨的ES是影響兒童和青少年的第二常見(jiàn)原發(fā)性惡性骨腫瘤。這類腫瘤惡性程度高、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差。其可發(fā)生于幾乎所有的骨和軟組織中，骨ES好發(fā)于髂骨、股骨、肱骨、腓骨、脛骨，侵犯長(zhǎng)管狀骨時(shí)，多發(fā)生在骨干。與骨ES相比，EES發(fā)生部位主要在軀干和中軸部位。目前ES的治療方法為化療、手術(shù)、放療等多學(xué)科綜合治療策略。多學(xué)科團(tuán)隊(duì)還應(yīng)包括護(hù)理、營(yíng)養(yǎng)、心理及康復(fù)學(xué)科。

二、適用范圍

?？颇[瘤醫(yī)院經(jīng)病理檢查、影像學(xué)等檢查確診的初診兒童和青少年ES，無(wú)嚴(yán)重臟器功能不全，符合兒童和青少年腫瘤診治的倫理要求并簽署知情同意書。不包括原發(fā)于中樞的ES。

三、診斷

(一)臨床表現(xiàn)

最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為局部疼痛或腫塊以及腫塊所引起的壓迫癥狀。另外，根據(jù)病變部位、大小、周圍器官的侵襲情況以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況而出現(xiàn)不同的癥狀。

1.全身癥狀：10%～20%的患兒就診時(shí)存在全身癥狀，如發(fā)熱、乏力、食欲低下、體重減輕或貧血等。多數(shù)尤文肉瘤腫瘤患者的首發(fā)癥狀是低熱或高熱，排除明確的發(fā)熱原因后，需要考慮腫瘤熱的可能。

2.局部癥狀：80%患兒臨床表現(xiàn)為局部癥狀，其中局部疼痛和腫脹最為常見(jiàn)，且持續(xù)數(shù)周或數(shù)月之久。創(chuàng)傷可能是最先引起對(duì)病變注意的事件。疼痛開(kāi)始時(shí)可能較輕，但迅速加重，運(yùn)動(dòng)疼痛加重，往往夜晚更顯著。

部分患兒可觸及明顯的軟組織腫塊，常常牢固地貼附于骨上，觸診時(shí)有中等到劇烈的壓痛。臨近關(guān)節(jié)的病變表現(xiàn)為關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，同時(shí)肋骨的病變表現(xiàn)為大的骨外腫塊，如病變累及胸膜還可出現(xiàn)胸腔積液;脊柱或骶骨的病變表現(xiàn)為神經(jīng)根刺激或受壓可導(dǎo)致背痛、神經(jīng)根病或脊髓壓迫的癥狀(如尿、便潴留或失禁)。

3.轉(zhuǎn)移癥狀：診斷時(shí)轉(zhuǎn)移部位多見(jiàn)于肺、骨、骨髓以及顱內(nèi)。最常累及的骨骼是脊柱，出現(xiàn)脊柱受累時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)力或二便失禁等表現(xiàn)。70%～80%病例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的首發(fā)部位為肺，肺轉(zhuǎn)移是患兒死亡的主要原因。

肺部侵犯的患兒表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、喘憋，甚至呼吸困難等表現(xiàn)。出現(xiàn)骨髓侵犯的患兒，臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血、出血、感染等血細(xì)胞異常而出現(xiàn)的癥狀。若腫瘤轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)，由于占位效應(yīng)引起的顱高壓癥狀，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、噴射狀嘔吐等。另外，由于腫瘤壓迫癥狀導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)定位癥狀，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)障礙、癲癇發(fā)作等。

(二)輔助檢查。

1.影像學(xué)檢查

(1)原發(fā)部位

X線平片：累及骨的ES通常表現(xiàn)為邊界不清的破壞性病變，后逐漸融合。病變部位的皮質(zhì)常膨脹，且骨膜下的腫瘤使骨膜移位，造成骨膜三角的臨床征象。特征性的骨膜反應(yīng)產(chǎn)生了數(shù)層反應(yīng)骨，積累成為“洋蔥皮”外觀。10%～15%的病例在診斷時(shí)有病理性骨折。

CT：更好地顯示皮質(zhì)破壞和軟組織病變的范圍，同時(shí)了解有無(wú)腫瘤出血及炎癥改變。

MRI：更好的分辨腫瘤的大小、局部骨內(nèi)和骨外病變的范圍，以及筋膜面、血管、神經(jīng)和器官與腫瘤的關(guān)系。

超聲：可了解原發(fā)及轉(zhuǎn)移部位腫瘤大小、性質(zhì)、腫瘤范圍、供血情況及與周圍組織的關(guān)系等。為最無(wú)創(chuàng)的檢查，且方便易行。

(2)轉(zhuǎn)移病變：轉(zhuǎn)移病變的診斷性檢查包括胸部CT掃描以評(píng)估肺部是否有轉(zhuǎn)移;頭顱MRI檢查了解有無(wú)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移;有條件的單位可以通過(guò)PET-CT對(duì)疾病進(jìn)行初始分期的評(píng)估;若患兒全身肢體疼痛癥狀明顯，有條件者可行放射性核素骨掃描以評(píng)估全身骨骼是否存在多發(fā)性病變。

2.病理檢查：通過(guò)穿刺或切除活檢、根治術(shù)等方法獲得病理組織標(biāo)本。病理檢查的方法有冰凍切片、印片、石蠟包埋切片HE染色。基本組織病理學(xué)檢查主要包括組織形態(tài)、免疫細(xì)胞化學(xué)、光學(xué)和電子顯微鏡、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查。

(1)組織形態(tài)學(xué)：典型的ES在蘇木素和伊紅染色的組織切片上可見(jiàn)多層排列緊密、細(xì)胞形態(tài)單一的小圓形藍(lán)色細(xì)胞，核深染，胞漿少而透明。通常有廣泛的壞死，僅在血管周圍殘留有活的腫瘤細(xì)胞。核異形不明顯、瘤細(xì)胞可呈柵欄樣，可見(jiàn)菊形團(tuán)或假菊形團(tuán)的形成。血管侵犯常見(jiàn)，但該類腫瘤并不具有特征性的豐富血管。

核分裂像罕見(jiàn)。約一半外周ES患兒存在神經(jīng)免疫表型，或瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)或光鏡檢查顯示的神經(jīng)分化證據(jù)(即Flexner型菊形團(tuán)或Homer-Wright型假菊形團(tuán))。但未見(jiàn)成熟的神經(jīng)成分(即神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、神經(jīng)纖維束或雪旺氏)。腫瘤細(xì)胞通常排列為器官樣、腺泡狀或小葉狀。

(2)免疫組織化學(xué)染色

幾乎所有的瘤細(xì)胞均出現(xiàn)特征性的膜表達(dá)，大部分腫瘤表達(dá)Vimentin，NSE等神經(jīng)標(biāo)志物的表達(dá)也很常見(jiàn)。

3.分子生物學(xué)特點(diǎn)

特異性染色體是ESFT的重要診斷特征，目前認(rèn)為融合基因的蛋白產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生和生物學(xué)中發(fā)揮重要作用。目前一般指南推薦使用免疫熒光染色(FISH)的方案進(jìn)行鑒別，但是FISH有假陰性的可能，如果實(shí)驗(yàn)室條件允許，盡量進(jìn)行PCR的方法進(jìn)行驗(yàn)證。

(1)EWSR1易位：ESFT共有的獨(dú)特非隨機(jī)染色體易位是共同細(xì)胞起源最強(qiáng)有力的論據(jù)之一。大多數(shù)病例都表達(dá)幾種不同相互易位中的一種，大部分相互易位涉及集中在染色體22q12上單基因位點(diǎn)(即EWRS1基因)內(nèi)的斷裂點(diǎn)。

85%~90%的ESFT病例中，通過(guò)熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH)檢出頻發(fā)性染色體易位t(11;22)(q24;q12)使22號(hào)染色體上EWSR1基因的5'端與11號(hào)染色體上Friend白血病整合位點(diǎn)-1(Friendleukemiaintegrationlocus-1，F(xiàn)LI1)基因的3'端融合。

(2)其他基因易位：在缺乏EWSR1-FLI1易位的EFT中，類似易位使EWSR1基因與其他與FLI1結(jié)構(gòu)同源的ETS家族基因(即ERG、ETV1、ETV4或FEV)融合，分別形成t(21;22)(q22;q12)、t(7;22)(p22;q12)、t(17;22)(q12;q12)或t(2;22)(q35;q12)易位。EWSR1-ERG易位t(21;22)(q22;q12)見(jiàn)于5%-10%的ESFT病例，而其他易位不太常見(jiàn)。

(3)其他類型的尤文樣肉瘤：值得一提的是，隨著分子病理學(xué)的發(fā)展，有些尤文樣肉瘤的亞型也需要進(jìn)一步明確，其治療方案和原則和尤文肉瘤類似，但是預(yù)后可能有顯著差異。例如：BCOR-CCNB3，CIC-DUX4等。

4.臟器功能及常規(guī)檢查

(1)生化及動(dòng)態(tài)紅細(xì)胞沉降率檢查：肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、電解質(zhì)、動(dòng)態(tài)紅細(xì)胞沉降率是必查項(xiàng)目。腫瘤負(fù)荷大的患兒可出現(xiàn)血尿酸及LDH增高。

(2)心電圖及心臟彩超檢查：評(píng)估心臟功能情況。

(3)血常規(guī)檢查：了解血細(xì)胞情況，骨髓侵犯患兒常出現(xiàn)白細(xì)胞升高，血紅蛋白及血小板減低。

(4)凝血功能：治療前了解患兒出凝血功能，了解有無(wú)出血及血栓。

5.其他

(1)腦脊液：對(duì)于腫瘤侵犯眼眶、鼻腔、鼻竇、鼻咽、顳下窩等腦脊膜旁區(qū)域或顱內(nèi)侵的患兒，應(yīng)做腦脊液檢查。除了行腦脊液壓力檢查外，常規(guī)和生化檢查的同時(shí)，還必須同時(shí)做離心甩片法檢查。如果腰穿無(wú)損傷，腦脊液中可見(jiàn)蛋白及白細(xì)胞增多，且可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，提示為腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。但對(duì)有顱內(nèi)壓高表現(xiàn)及視乳頭水腫者腰穿要謹(jǐn)慎，以免誘發(fā)腦疝。當(dāng)患兒伴有血小板嚴(yán)重減低時(shí)應(yīng)避免行腰椎穿刺。

(2)骨髓：當(dāng)患兒出現(xiàn)血細(xì)胞改變，和/或影像學(xué)檢查提示骨髓侵犯時(shí)，建議行骨髓常規(guī)及染色體核型分析檢查協(xié)診。對(duì)于骨髓干抽或骨髓壞死的患兒應(yīng)進(jìn)行骨髓活檢。

(三)ES的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期。

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患兒的發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)征象，臨床考慮ES，腫瘤穿刺活檢或腫瘤切除的大體標(biāo)本病理診斷結(jié)果為確診的金標(biāo)準(zhǔn)。有條件的單位可行EWSR-1基因檢查，若EWRS1基因斷裂點(diǎn)易位陽(yáng)性，可明確診斷。

2.分期系統(tǒng)

ES不像其他實(shí)體腫瘤那樣有通用的分期系統(tǒng)。盡管美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC)/國(guó)際抗癌聯(lián)盟(InternationalUnionAgainstCancer，UICC)提出了骨和軟組織原發(fā)性腫瘤的TNM(tumornode metastasis)分期系統(tǒng)，但因沒(méi)有指明原發(fā)部位，而未廣泛應(yīng)用于臨床。對(duì)于軟組織肉瘤分期系統(tǒng)是UICC和AJCC共同制定的TNM系統(tǒng)，AJCCTNM系統(tǒng)采用腫瘤大小(T)、淋巴結(jié)受累情況(N)、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)和組織學(xué)分級(jí)(G)來(lái)確定軟組織肉瘤的分期。

(四)鑒別診斷

1.亞急性骨髓炎：對(duì)于表現(xiàn)為原發(fā)性骨腫瘤的ES，因都存在發(fā)熱，且骨掃描顯示放射性示蹤劑攝取增強(qiáng)，其他影像學(xué)檢查顯示軟組織腫塊，與ES表現(xiàn)相似。亞急性骨髓炎腫物穿刺抽吸可能得到膿樣物質(zhì)，但細(xì)菌培養(yǎng)陰性。病理結(jié)果可鑒別。

2.骨嗜酸性肉芽腫和巨細(xì)胞瘤：影像學(xué)亦可表現(xiàn)為溶骨性病變，但二者為良性，多數(shù)不伴有較大的軟組織腫塊，病理檢查可明確診斷。

3.其他惡性腫瘤：骨肉瘤、骨原發(fā)性淋巴瘤、骨未分化高級(jí)別多形性肉瘤、急性白血病及其他非骨腫瘤的轉(zhuǎn)移瘤鑒別。病理檢查可明確診斷。

四、治療

(一)一般治療原則

目前，國(guó)際上兒童及青少年ES的治療原則相似，治療方案為化療、手術(shù)、放療等多學(xué)科綜合治療策略。盡管只有少數(shù)ES患兒在診斷時(shí)沒(méi)有明顯的轉(zhuǎn)移，但該病為全身性疾病。由于單純局部治療的復(fù)發(fā)率高(80%～90%)，所以大多數(shù)患兒在診斷時(shí)即使沒(méi)有明顯轉(zhuǎn)移灶，也存在亞臨床轉(zhuǎn)移。

治療方案采用初始化療，然后局部治療+后續(xù)化療。過(guò)短的內(nèi)科系統(tǒng)藥物治療時(shí)間，可能導(dǎo)致停藥后腫瘤的快速?gòu)?fù)燃。該規(guī)范的治療原則和細(xì)則重點(diǎn)參考COG方案，提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用。部分病人可結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。

(二)化療

1.初始化療前準(zhǔn)備

(1)病史，包括：過(guò)去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有關(guān)接觸有害理化因素的生活社會(huì)環(huán)境。

(2)查體：需要對(duì)原發(fā)及轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)行詳盡查體，包括腫瘤大小、質(zhì)地、有無(wú)觸痛;若出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，需要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查;另外，對(duì)于轉(zhuǎn)移性病變需要肺部查體、皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結(jié)大小等檢查;身長(zhǎng)、體重、體表面積。

(3)病理及分子生物學(xué)檢查：腫瘤穿刺活檢或腫瘤大體病理需要省級(jí)診療中心或腫瘤專科醫(yī)院病理會(huì)診明確診斷。有條件單位可行EWSR-1基因檢查。

(4)實(shí)驗(yàn)室檢查：初次診斷時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、血液生化

(肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶)、凝血功能、動(dòng)態(tài)紅細(xì)胞沉降率、骨髓檢查、染色體核型分析、腦脊液檢查(腦脊膜旁區(qū)域或顱內(nèi)侵犯的患兒，應(yīng)做腦脊液檢查)、輸血前傳染病篩查(乙肝、丙肝病毒抗體、梅毒、艾滋病毒檢查)、心臟功能檢查(心電圖及心臟彩超)、尿常規(guī)、便常規(guī)等。每療程化療前應(yīng)做血常規(guī)、血液生化、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖、心臟彩超檢查。

(5)影像學(xué)檢查：初次診斷時(shí)對(duì)于原發(fā)部位需進(jìn)行B超、局部增強(qiáng)CT/增強(qiáng)MRI、脊髓MRI(有脊髓壓迫癥狀者);轉(zhuǎn)移部位：B超(觀察有無(wú)臟器、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶)、頭顱MRI、肺CT，有條件單位可行PET-CT、骨掃描(有骨痛等全身癥狀時(shí))。

(6)其他：對(duì)患兒進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評(píng)估，積極改善機(jī)體狀況，酌情輸紅細(xì)胞、血小板及其他支持治療?；熐靶蠵ICC置管或植入輸液港。積極清除感染和潛伏感染灶如齲齒等。病情解釋及心理疏導(dǎo)。

2.化療方案

ES的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案為VDC(V：長(zhǎng)春新堿+D：多柔比星+：C環(huán)磷酰胺)與IE(I異環(huán)磷酰胺+E依托泊苷)兩者交替。。化療間隔2～3周(病初未予手術(shù)切除患兒，若骨髓抑制恢復(fù)，無(wú)明顯化療禁忌證，可適當(dāng)縮減化療間隔時(shí)間)，總療程48周左右。通常，在無(wú)疾病進(jìn)展的情況下，先給予4～6周期的化療，然后進(jìn)行局部治療，并再給予相同的化療方案。具體方案如下。

(1)按照體表面積計(jì)算：

1)VDC：長(zhǎng)春新堿(VCR)：1.5mg/m²(最大劑量2mg)，靜推，d1、d8、d15;多柔比星(ADR)：30~37.5mg/m²，靜脈滴注6小時(shí)以上，QD，d1～d2;環(huán)磷酰胺(CTX)：1.2g/m²

，靜脈滴注1小時(shí)以上，一次，d1;美司鈉(Mesna)：360mg/(m².次)，于CTX0、3、6、9h，靜脈注射?；熎陂g充分水化堿化至少3天。

當(dāng)ADR累積劑量大于360mg/m²時(shí)，可將化療方案替換為VTC/VAC。VTC即拓?fù)涮婵?Topotecan，TOPO)1.5～2mg/m²，靜脈滴注3小時(shí)以上，Qd，d1～d2;VCR及CTX同前。VAC即放線菌素D(actinomycinD，AMD)0.045mg/kg，靜脈滴注，大于5分鐘，一次，d1;VCR及CTX同前。

2)IE：異環(huán)磷酰胺(IFO)：1.8g/m²，靜脈滴注1小時(shí)以上，Qd，d1～d5;Mesna：360mg/(m².次)，于IFO0、3、6、9h，靜脈注射;依托泊苷(VP16)：100mg/m²，靜脈滴注4小時(shí)以上，Qd，d1～d5;化療期間充分水化堿化至少6天。

(2)按照體重計(jì)算(小于3歲或大于3歲但體表面積<0.6m²):

1)VDC：VCR：0.5mg/kg，靜脈注射，d1、d8、d15;ADR：1mg/kg，靜脈滴注6小時(shí)以上，Qd，d1～d2;CTX：40mg/kg，靜脈滴注1小時(shí)以上，一次，d1;Mesna：360mg/(m².次)，于CTX0、3、6、9h靜脈推注?；熎陂g充分水化堿化至少3天。

2)IE：IFO：6.6mg/kg，靜脈點(diǎn)滴1小時(shí)以上，Qd，d1～d5;Mesna：360mg/(m².次)，于IFO0\3\6\9h靜脈推注;VP16：3.3mg/kg，靜脈滴注4小時(shí)以上，Qd，d1～d5?；熎陂g充分水化堿化至少6天。

(三)手術(shù)

通過(guò)手術(shù)將病變骨和組織切除是ES綜合治療的重要組成部分。在腫瘤局部處理中，比較單純局部放療，手術(shù)切除病灶可減少局部復(fù)發(fā)和二次腫瘤問(wèn)題。

隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，尤其是骨和軟組織重建技術(shù)的進(jìn)步，一些原來(lái)需要截肢或術(shù)后功能有障礙的患者得以肢體保留或功能保留。對(duì)于ES手術(shù)的要求是達(dá)到切緣陰性，如果需要截肢才能達(dá)到切緣陰性的話則應(yīng)考慮截肢。

在術(shù)前評(píng)估中，應(yīng)充分考慮并設(shè)計(jì)好腫瘤切除后的骨和軟組織的重建。術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥：骨折、骨不連、感染等，通常需要再次手術(shù)給予糾治。

(四)放射治療

新診斷無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤：術(shù)后有大體殘留或鏡下殘留、術(shù)中腫瘤污染、淋巴結(jié)或胸膜轉(zhuǎn)移時(shí)給予局部放射治療;也可用于有可能完全切除腫物時(shí)的術(shù)前放療;術(shù)前放療時(shí)機(jī)在第13周開(kāi)始、第6療程結(jié)束，術(shù)后放療時(shí)機(jī)在第15周與第7療程同時(shí)開(kāi)始，第7或8療程的化療方案可以與局部放療同時(shí)進(jìn)行。

劑量一般為45Gy，起源于骨外軟組織、無(wú)骨骼受累的ES為50.4Gy，根據(jù)病人情況分次進(jìn)行。新診斷有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤：美國(guó)COG方案與療程5同時(shí)開(kāi)始，考慮到國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀，可在第5療程結(jié)束后開(kāi)始放療，后續(xù)化療適當(dāng)推遲。骨及軟組織殘留病變放療劑量一般為55.8Gy，分31次;鏡下殘留50.4Gy，分28次;椎骨受累45Gy，分25次;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移切除后50.4Gy，分28次，未切除55.8Gy。

(五)分子靶向藥物治療

隨著尤文肉瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移機(jī)制的深入研究，尤文肉瘤的分子靶向治療逐漸成為研究新熱點(diǎn)。目前主要集中在靶向沉默EWS/FLI-1融合基因、靶向阻滯胰島素樣因子受體、靶向抑制受體酪氨酸激酶、抗血管生成等方面。

但是，目前尤文肉瘤的治療仍然以化療為主，靶向治療以及免疫治療的單藥治療的臨床試驗(yàn)基本均以失敗告終，建議如果嘗試靶向或免疫治療，以聯(lián)合化療的綜合治療為主。

五、并發(fā)癥及輔助治療

(一)腎臟毒性

出血性膀胱炎(hemorrhagiccystitis，HC)：可由放療、化療以及感染引起?；熕幬镏蠭FO、CTX、ADR均可引起出血性膀胱炎，其中IFO最為常見(jiàn)，也是其引起的最嚴(yán)重的毒副作用，是停止化療的指征。其特征為彌漫性膀胱黏膜炎癥伴出血，累及整個(gè)膀胱。出血量可從極少(尿液顯微鏡檢查中發(fā)現(xiàn)每高倍鏡視野可見(jiàn)5～50個(gè)紅細(xì)胞)至大量(需要輸血以維持血紅蛋白水平)，患兒可能出現(xiàn)尿急、尿頻及尿少，以及排尿時(shí)燒灼痛。

常見(jiàn)恥骨弓上疼痛。HC患兒膀胱的容量受影響?；熎陂g必須每天監(jiān)測(cè)尿常規(guī)(有無(wú)血尿)。美司鈉對(duì)于預(yù)防發(fā)生HC非常有效，其應(yīng)用方法是360mg/(m².次)，于IFO或CTX后0\3\6\9h給予。同時(shí)應(yīng)用IFO或CTX期間充分給予水化堿化液靜點(diǎn)，以預(yù)防破碎紅細(xì)胞堵塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害。

然而，一旦確定為出血性膀胱炎，治療方式取決于血尿的嚴(yán)重程度，具體見(jiàn)表1。

(二)心臟毒性

主要指蒽環(huán)類藥物ADR的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關(guān)。

一旦心功能檢測(cè)提示心臟射血分?jǐn)?shù)<55%或軸縮短分?jǐn)?shù)<28%，若能證明左心功能異常和細(xì)菌感染有關(guān)，可以繼續(xù)使用ADR，否則應(yīng)該暫停，直到射血分?jǐn)?shù)≥55%或軸縮短分?jǐn)?shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)等藥物。

(三)肝臟毒性

治療過(guò)程中根據(jù)臨床情況檢查肝功能，不宜過(guò)度頻繁。每個(gè)療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時(shí)化療。單純ALT升高不超過(guò)正常高限的10倍者化療可不作任何調(diào)整;ALT達(dá)正常高限10倍或以上時(shí)可延緩化療，1周后仍有異常者可以在嚴(yán)密觀察下化療。

(四)神經(jīng)毒性

1.長(zhǎng)春新堿:單次劑量不得超過(guò)2mg。常見(jiàn)的輕度毒性有肢體疼痛、便秘、深反射減弱。如果有持續(xù)存在的腹絞痛、步態(tài)不穩(wěn)、嚴(yán)重的疼痛或抗利尿激素尿激素異常分泌(SIADH)等明顯的中毒表現(xiàn)者應(yīng)停藥或減量應(yīng)用。

2.依托泊苷:存在不同程度周圍神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用，如指(趾)麻木、腱反射消失，感覺(jué)異常;有時(shí)還會(huì)發(fā)生便秘或麻痹性腸梗阻。

3.異環(huán)磷酰胺:可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要表現(xiàn)為感覺(jué)異常、振動(dòng)感減弱、肢體麻木、刺痛、步態(tài)失調(diào)、共濟(jì)失調(diào)、嗜睡、精神異常等。

(五)肺臟毒性

如果患兒出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥(SpO2<92%)、胸部影像提示兩肺浸潤(rùn)同時(shí)能排除感染和蒽環(huán)類藥物所致的左心功能不全應(yīng)該考慮ADR導(dǎo)致的ARDS。這類病人應(yīng)該通過(guò)胸部CT掃描鑒別是否有肺部感染。

同時(shí)應(yīng)該反復(fù)作心臟超聲檢查左心功能排除蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。有條件者可以邀請(qǐng)小兒呼吸科醫(yī)生會(huì)診。對(duì)確定為蒽環(huán)類藥物ADR導(dǎo)致的ARDS推薦使用甲基強(qiáng)的松龍。輕癥患兒：1mg/kg，靜脈滴注，Qd;重癥患兒:500

mg/m²,靜脈滴注，Qd，4天后開(kāi)始減量。具體療程視病情變化確定。其它糖皮質(zhì)激素也可以使用。

(六)復(fù)方新諾明(SMZco)

預(yù)防卡氏肺囊蟲感染。建議長(zhǎng)期服用SMZco預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，25mg/(kg.d)，分兩次，最大劑量每次0.5g，Bid，每周3天。直至化療結(jié)束后3個(gè)月。

(七)血液副作用

1.貧血:一般可以通過(guò)輸注紅細(xì)胞緩解貧血，血色素60g/L以下必須輸注。2.血小板減少:血小板計(jì)數(shù)小于20×10⁹/L時(shí)應(yīng)輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時(shí)輸注指征可適當(dāng)放寬。

3.中性粒細(xì)胞缺乏:對(duì)預(yù)期會(huì)出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間粒細(xì)胞缺乏者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子。以上化療藥物毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)附表2

(八)化療前的血象、肝腎功能等要求

療程已到預(yù)定時(shí)間且符合以下所有條件:ANC≥1×10⁹/L、PLT≥100×10⁹/L、ALT<正常高限10倍。尿常規(guī)正常。

六、療效評(píng)估

(一)治療中評(píng)估檢查

診斷初、手術(shù)前和停治療前全面的全身檢查，包括肺CT、頭顱MRI、原發(fā)瘤灶B超和局部增強(qiáng)CT或MRI?；熋块g隔2療程評(píng)估內(nèi)容為原發(fā)瘤灶及轉(zhuǎn)移瘤灶大小：復(fù)查局部B超，酌情復(fù)查增強(qiáng)MRI。治療中每3個(gè)月復(fù)查肺CT、頭顱MRI了解有無(wú)肺部及頭顱轉(zhuǎn)移。治療結(jié)束前評(píng)估原發(fā)瘤灶B超、增強(qiáng)核磁或CT、胸部CT、頭顱MRI，必要時(shí)行骨掃描。有骨髓侵犯及中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯者，每2療程行骨髓常規(guī)及腦脊液檢查。

(二)瘤灶評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

治療中首次評(píng)價(jià)為CR、PR和PD的患兒，間隔6-8周再評(píng)價(jià)以確認(rèn)。治療結(jié)束后針對(duì)總體的治療效果再次評(píng)價(jià)和確認(rèn)(附表1)。

七、隨訪

(一)停藥時(shí)至停藥后2年內(nèi)，每3個(gè)月1次全面體格檢查，血液常規(guī)檢查、胸部影像學(xué)檢查、頭顱MRI及原發(fā)灶的局部影像學(xué)檢查，必要時(shí)行骨掃描。有骨髓侵犯及中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯者，定期復(fù)查骨髓常規(guī)及腦脊液檢查。

(二)停藥第3～5年，每6個(gè)月一次上述檢查。

(三)停藥第6年以后，每年1次上述檢查，出現(xiàn)復(fù)發(fā)癥狀隨時(shí)復(fù)診。

八、轉(zhuǎn)診條件

(一)適用對(duì)象

1.存在以下可疑尤文肉瘤的初診患者：四肢、臀部、軀干等部位發(fā)現(xiàn)軟組織包塊，伴或不伴疼痛及壓迫癥狀，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)破壞等;

2.病理確診的尤文肉瘤。

(二)轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.Ⅰ級(jí)轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學(xué)懷疑尤文肉瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院。

(1)醫(yī)院不具備進(jìn)行B超、MRI、CT等影像檢查條件者;

(2)初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進(jìn)行腫物穿刺、手術(shù)活檢條件者;

(3)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;

(4)醫(yī)院無(wú)兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

2.Ⅱ級(jí)轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤?？频氖?、市級(jí)醫(yī)院。

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍無(wú)法明確診斷者(如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會(huì)診不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o(wú)法確定診斷);

(2)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者;

(3)出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無(wú)相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者;

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級(jí)醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

(1)已在省市級(jí)醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無(wú)兒童患者化療條件，不能實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。

(2)已在省市級(jí)醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制，但是，因無(wú)兒童患者化療條件，不能實(shí)施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評(píng)估、隨訪。

(三)不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已參加尤文肉瘤相關(guān)臨床研究者;

2.患兒符合轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)，但已因腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、腫瘤和/或治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長(zhǎng)途轉(zhuǎn)運(yùn)存在生命危險(xiǎn)者;

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療或放療等技術(shù)條件，但同級(jí)其它醫(yī)院可進(jìn)行者。

4.經(jīng)轉(zhuǎn)診的雙方醫(yī)院評(píng)估，無(wú)法接受轉(zhuǎn)診患兒進(jìn)一步診療者。