2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥物化學(xué)教材第三章復(fù)習(xí)重點(diǎn)講義

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　　第三章　抗生素

　　基本要求一：按結(jié)構(gòu)類型分4類

　　1、β-內(nèi)酰胺類

　　2、四環(huán)素類

　　3、氨基糖苷類

　　4、大環(huán)內(nèi)酯類

　　基本要求二：作用機(jī)制分4類

　　1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：β-內(nèi)酰胺類

　　2、與細(xì)胞膜相互作用：多粘菌素

　　3、干擾蛋白質(zhì)的合成：大環(huán)內(nèi)酯、氨基糖苷、四環(huán)素、氯霉素

　　4、抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福霉素

　　第一節(jié)　β-內(nèi)酰胺類

　　基本結(jié)構(gòu)特征：

　　(1)含四元β-內(nèi)酰胺環(huán)，與另一個(gè)含硫雜環(huán)環(huán)拼合(青霉素類、頭孢菌素類)

　　(2)2位含有羧基，可成鹽，提高穩(wěn)定性

　　書(3)和(7)：兩類均有可與酰基取代形成酰胺的伯氨基。

　　青霉素類的基本結(jié)構(gòu)是6氨基青霉烷酸(6-APA)，頭孢菌素是7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)。

　　酰胺基側(cè)鏈的引入，可調(diào)節(jié)抗菌譜、作用強(qiáng)度和理化性質(zhì)。

　　(5)都具有旋光性，

　　青霉素：2S、5R、6R

　　頭孢霉素：6R、7R

　　(6)頭孢菌素的3位取代基的改變，可增加抗菌活性，改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

　　一、青霉素及半合成青霉素類

　　(一)青霉素鈉

　　母核上3個(gè)手性碳2S,5R,6R

　　1、化學(xué)名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽

　　2、性質(zhì)不穩(wěn)定：

　　內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定

　　酸、堿、β-內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致破壞

　　(1)不耐酸　 不能口服

　　(2)堿性分解及酶解

　　(3)半衰期短

　　解決辦法有三種：

　?、倥判箍?，與丙磺舒合用

　　②羧基酯化，緩慢釋放

　　③與胺成鹽延長(zhǎng)時(shí)間

　　(4)過敏反應(yīng)

　　生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物是過敏原

　　過敏原的抗原決定簇：青霉噻唑基

　　交叉過敏，皮試后使用!

　　青霉素的缺點(diǎn)：

　?、俨荒退?，不能口服

　?、诓荒兔?，引起耐藥性

　?、诳咕V窄

　　3、發(fā)展半合成青霉素(詞干西林)：

　　(1)耐酸青霉素

　　6位側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)

　　(2)耐酶青霉素

　　側(cè)鏈引入體積大的基團(tuán)，阻止酶的進(jìn)攻

　　(3)廣譜青霉素

　　側(cè)鏈引入極性大的基團(tuán)，如氨基

　　半合成青霉素

　　(二)氨芐西林

　　化學(xué)名：6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物

　　4個(gè)手性碳，臨床用右旋體

　　(1)性質(zhì)同青霉素，可發(fā)生各種分解

　　(2)含游離氨基，極易生成聚合物(共性)

　　(3)具α-氨基酸性質(zhì)，與茚三酮作用顯紫色，具肽鍵，可發(fā)生雙縮脲反應(yīng)

　　第一個(gè)廣譜青霉素

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　　(三)阿莫西林

　　化學(xué)名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-( 4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

　　1、結(jié)構(gòu)類似氨芐西林，苯環(huán)4羥基

　　2、同氨芐西林，四個(gè)手性碳，R右旋體

　　3、性質(zhì)同氨芐西林，可發(fā)生分解和聚合，聚合速度快

　　4、同氨芐西林，會(huì)發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮

　　(四)哌拉西林

　　1、是氨芐西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物

　　2、在氨基上引入極性大基團(tuán)，改變抗菌譜，可抗假單孢菌

　　(五)替莫西林

　　6位有甲氧基，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶空間位阻，具耐酶活性

　　二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類

　　比青霉素類穩(wěn)定、酸穩(wěn)定、可口服、毒性小

　　1、頭孢噻吩鈉

　　第一個(gè)半合成頭孢類

　　頭孢菌素的代謝：3位去乙?；撍?，內(nèi)酯環(huán)

　　3位甲基、鹵素、雜環(huán)可改善藥代動(dòng)力學(xué)

　　2、頭孢美唑

　　3位是 硫代四唑環(huán)

　　7α位有 甲氧基，耐酶性強(qiáng)

　　7位側(cè)鏈端頭含 氰基

　　3、頭孢羥氨芐

　　化學(xué)名：( 6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

　　堿性下迅速被破壞

　　3-甲基穩(wěn)定性好、可口服

　　4、頭孢克洛

　　化學(xué)名：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

　　3位取代基為氯、(甲基、乙烯)，提高穩(wěn)定性提高，改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等

　　5、頭孢哌酮鈉

　　化學(xué)名：(6R,7R)- 3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對(duì)羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。

　　3位甲基上引入硫雜環(huán)，提高活性、顯示良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

　　6、頭孢噻肟鈉

　　化學(xué)名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉

　　(1)7位側(cè)鏈α-位順式甲氧基肟，對(duì)酶穩(wěn)定

　　順式體>反式體40倍，但光照可轉(zhuǎn)化

　　(2)7位側(cè)鏈β位是2-氨基噻唑，可增加對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力( 第三代頭孢側(cè)鏈共同)

　　7、頭孢克肟

　　8、頭孢曲松

　　三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

　　經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素

　　非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、青霉烯、氧青霉烷類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

　　針對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制，解決耐藥性

　　按結(jié)構(gòu)分兩類：

　　1、氧青霉烷類

　　克拉維酸鉀

　　結(jié)構(gòu)：氫化異唑、乙烯基醚、6位無酰胺側(cè)鏈

　　(1)第一個(gè)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

　　(2)作用機(jī)制特點(diǎn)：自殺性機(jī)制的酶抑制劑，不可逆

　　(3)單獨(dú)使用無效，與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，如與阿莫西林的復(fù)方制劑

　　2、青霉烷砜類

　　舒巴坦鈉

　　(1)青霉烷酸，S氧化成砜

　　(2)作用特點(diǎn)：不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

　　(3)口服吸收少，與氨芐西林1：2混合

　　四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素

　　1、碳青霉烯類

　　亞胺培南

　　特點(diǎn)：?jiǎn)为?dú)使用時(shí)，受腎肽酶代謝分解失活，需和酶抑制劑西司他丁合用

　　2、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

　　氨曲南

　　(1)第一個(gè)全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素

　　(2)N上連有強(qiáng)吸電子磺酸基

　　(3)2位甲基，增加對(duì)酶穩(wěn)定性

　　(4)副作用小，不發(fā)生交叉過敏

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　　第二節(jié)　大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

　　結(jié)構(gòu)特征：

　　1、十四或十六元的大環(huán)內(nèi)酯

　　2、環(huán)上羥基與氨基糖形成堿性苷

　　包括：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素

　　共同化學(xué)性質(zhì)：內(nèi)酯鍵、苷鍵對(duì)酸堿不穩(wěn)定，水解，活性降低

　　(一)紅霉素

　　1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

　　紅霉素A B C

　　14元紅霉內(nèi)酯環(huán)，環(huán)內(nèi)無雙鍵

　　偶數(shù)碳上6個(gè)甲基

　　9位羰基

　　5個(gè)羥基

　　3位紅霉糖

　　5位脫去氧氨基糖

　　酸堿不穩(wěn)定，內(nèi)酯環(huán)水解，苷鍵水解降低活性

　　2、在酸不穩(wěn)定，易被胃酸破壞

　　酸性條件下分子內(nèi)脫水環(huán)合

　　破壞反應(yīng)涉及：6-OH,9位羰基，所以進(jìn)行修飾，得到半合成衍生物

　　(二)結(jié)構(gòu)改造后耐胃酸的衍生物(共4個(gè))

　　1、琥乙紅霉素

　　2、克拉霉素

　　3、羅紅霉素

　　4、阿奇霉素

　　特點(diǎn)：N原子引入到大環(huán)，第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯

　　堿性增加，對(duì)革蘭陰性桿菌活性強(qiáng)

　　乙酰螺旋霉素：

　　16元大環(huán)內(nèi)酯

　　是螺旋霉素三種成分的乙?；a(chǎn)物，對(duì)酸穩(wěn)定

　　吸收后去乙?；?yōu)槁菪顾匕l(fā)揮作用

　　麥迪霉素：

　　16元大環(huán)內(nèi)酯

　　含A1、A2、A3、A4四種成分

　　第三節(jié)　氨基糖苷類抗生素

　　結(jié)構(gòu)特征：

　　1、氨基糖與氨基醇形成苷

　　2、氨基堿性，可形成鹽

　　3、多羥基，極性化合物

　　4、多手性碳，有旋光性

　　5、對(duì)腎、耳有毒性(兒童毒性更大)

　　6、細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶(三種)，易導(dǎo)致耐藥性

　　(一)硫酸卡那霉素

　　(二)阿米卡星

　　1、阿米卡星是卡那霉素引入羥基丁酰胺，突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定，不易耐藥

　　2、側(cè)鏈α-羥基丁酰胺含手性碳，其構(gòu)型為L(zhǎng)(-)型，活性強(qiáng)

　　L(-)型活性>DL(±)型>D-(+)型

　　(三)硫酸慶大霉素

　　是慶大霉素C1、C1a、C2的混合物

　　廣譜，易產(chǎn)生耐藥性

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　　第四節(jié)　四環(huán)素類抗生素

　　一、鹽酸四環(huán)素

　　1、氫化并四苯基本骨架(四個(gè)環(huán))

　　4、作用特點(diǎn)及毒性：

　?、倭u基、烯醇羥基、羰基與多種金屬螯合生成不溶性有色絡(luò)合物

　　鈣離子，四環(huán)素牙，孕婦兒童不宜服

　?、趶V譜抗生素、對(duì)立克次體、濾過性病毒和原蟲也有作用，耐藥和毒副作用

　　6位羥基除去，得到穩(wěn)定的半合成四環(huán)素(多西環(huán)素、美他環(huán)素)

　　二、鹽酸多西環(huán)素

　　6位無羥基(有甲基)，穩(wěn)定提高、廣譜

　　三、鹽酸美他環(huán)素

　　6位無羥基(有甲烯)穩(wěn)定

　　立克次體、支原體、衣原體

　　練習(xí)題

　　一、配伍選擇題

　　A.青霉素鈉　　　　　B.頭孢羥氨芐

　　C.頭孢克洛　　　　　D.頭孢哌酮鈉

　　E.氨芐西林

　　1.化學(xué)名為(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物：(　)

　　答案：B

　　2.化學(xué)名為(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物：(　)

　　答案：C

　　3.化學(xué)名[2S,5R,6R]-3,3-二甲基-7-氧代-6-(苯乙酰氨基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽：(　)

　　答案：A

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