2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥二》重要考點歸納：第八章第八節(jié)

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第八章 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病用藥

第八節(jié) 口服降糖藥

考點一：磺酰脲類促泌劑(2015年B型題，2017年C型題，共2分)

(一)作用機制及特點

磺酰脲類藥屬于促胰島素分泌劑，藥理作用是通過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。代表：磺酰脲類藥主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮。有腎功能輕度不全者，宜選擇格列喹酮。

(二)典型不良反應(yīng)

1.常見引起低血糖反應(yīng)，減量后即消失;口腔金屬味;食欲改變。

2.血液系統(tǒng)：粒細胞計數(shù)減少(咽痛、發(fā)熱、感染);血小板減少癥(出血、紫癜)。

(三)禁忌證

1.1型糖尿病，糖尿病低血糖昏迷，酮癥酸中毒者。

2.格列齊特禁用于應(yīng)用咪康唑治療者。

(四)用藥監(jiān)護

1.關(guān)注磺酰脲類促胰島分泌藥的繼發(fā)失效問題

磺酰脲類促胰島分泌藥存在“繼發(fā)失效”的問題，是指患者在使用磺酰脲類降糖藥之初的1個月或更長的時間，血糖控制滿意，但后來療效逐漸下降，不能有效控制血糖，以致出現(xiàn)顯著的高血糖癥。

磺酰脲類降糖藥繼發(fā)失效的原因有3點：

(1)胰島β細胞對磺酰脲類藥的敏感性隨療程的延長而降低。

(2)磺酰脲類藥使胰島β細胞長期超負荷地分泌胰島素，最終導致β細胞功能進一步衰竭。

(3)胰島素抵抗可隨病程進一步加重，導致磺酰脲類藥失效。

2.注意磺酰脲類藥的心血管安全性

3.注意辨證用藥

(1)對空腹血糖較高者宜選用長效的格列齊特和格列美脲;餐后血糖升高者宜選用短效的格列吡嗪、格列喹酮;格列吡嗪可增強第一時相胰島素分泌;病程較長、且空腹血糖較高者可選用格列本脲、格列美脲、格列齊特或上述藥的控、緩釋制劑。

(2)對輕、中度腎功能不全者，宜選用格列喹酮，糖尿病合并嚴重腎功能不全時，則應(yīng)改用胰島素治療。

(3)對既往發(fā)生心肌梗死或存在心血管疾病高危因素者，宜選格列美脲、格列吡嗪，不宜選擇格列本脲;對急性心肌梗死者，急性期可使用胰島素，急性期后再選擇磺酰脲類藥。

(4)格列本脲降糖作用強，持續(xù)時間長，一旦出現(xiàn)低血糖，糾正起來很困難，需要持續(xù)幾天的對癥處置。因此，在使用格列本脲時一定要注意不可過量，防止出現(xiàn)持久低血糖危及患者。

(5)應(yīng)激狀態(tài)如發(fā)熱、昏迷、感染和外科手術(shù)時，口服降糖藥必須換成胰島素治療。

(6)促胰島素分泌藥須在進餐前即刻或餐中服用，因為服藥后不進餐會引起低血糖。

(五)主要藥品

1.格列本脲

【適應(yīng)證】用于輕、中度2型糖尿病的治療。

2.格列喹酮

【適應(yīng)證】用于2型糖尿病。

【注意事項】糖尿病合并腎病者，當腎功能輕度異常時尚可使用，但嚴重腎功能不全時，則應(yīng)改用胰島素治療。

3.格列吡嗪

【適應(yīng)證】用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2-3個月療效不滿意的輕、中度2型糖尿病，但此類患者的胰島β細胞尚有一定的分泌功能且無急性并發(fā)癥，不合并妊娠、無嚴重的慢性并發(fā)癥。

4.格列齊特

【適應(yīng)證】用于單用飲食療法、運動療法和減輕體重不足以控制血糖水平的成人非胰島素依賴型糖尿病。

5.格列美脲

【適應(yīng)證】用于食物、運動療法及減輕體重均不能滿意控制血糖的非胰島素依賴型糖尿病。

考點二：非磺酰脲類促胰島素分泌藥(2015年B型題，2016年B型題，共2分)

(一)作用特點

非磺酰脲類的胰島素促泌劑有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。本類藥的結(jié)構(gòu)為苯丙氨酸和氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，其以“快開-速閉”的作用機制，快速地促進胰島素早期分泌，降低2型糖尿病者的餐后血糖。

(1)與磺酰脲受體的結(jié)合與解離的速度均較迅速，促進胰島素分泌的作用快而短，降糖起效迅速，口服吸收快，那格列奈和瑞格列奈服藥后起效時間分別為 15min 和 30min。

(2)快進快出，吸收快、起效快，作用時間短，有效地模擬生理性胰島素分泌;既可降低空腹血糖，又可降低餐后血糖，降糖速度亦快，無需餐前 0.5h服用，因而又稱為 “餐時血糖調(diào)節(jié)劑”。

(3)瑞格列奈主要經(jīng)肝臟排泄，無腎臟功能不全者使用的禁忌，同時在體內(nèi)無蓄積，適用于老年和糖尿病腎病者。

(二)用藥監(jiān)護

常見不良反應(yīng)是低血糖和體重增加。應(yīng)用時宜注意：

(1)與二甲雙胍或ɑ-葡萄糖苷酶抑制劑合用則有協(xié)同作用，但易出現(xiàn)低血糖，即服糖果或飲食葡萄糖水可緩解。

(2)對磺酰脲類敏感性差或效果不佳者不推薦使用，另與磺酰脲類不可聯(lián)合應(yīng)用。

(3)乙醇可加重或延遲低血糖癥狀，服用期間不宜嗜酒。

(4)瑞格列奈和那格列奈降糖作用呈血糖依賴性，較少引起低血糖，建議餐前 10-15min 給藥，可顯著降低血漿峰濃度，減少低血糖風險。

(三)主要藥品

1.瑞格列奈

【適應(yīng)證】用于2型糖尿病，與二甲雙胍合用協(xié)同作用更好。

2.那格列奈

【適應(yīng)證】可單獨用于經(jīng)飲食和運動不能有效控制高血糖的2型糖尿病;可與二甲雙胍合用協(xié)同作用更好。不適用于對磺酰脲類降糖藥治療不理想的2型糖尿病患者。

考點三：雙胍類藥(2015年B型題、C型題，2016年C型題，2017年C型題，共4分)

(一)作用特點

雙胍類降糖機制是增加基礎(chǔ)狀態(tài)下糖的無氧酵解，抑制腸道內(nèi)葡萄糖的吸收，增加葡萄糖的外周利用，減少糖原生成和減少肝糖輸出，增加胰島素受體的結(jié)合和受體后作用，改善對胰島素的敏感性。代表藥為苯乙雙胍和二甲雙胍。目前臨床上使用的雙胍類藥主要是二甲雙胍。

(二)典型不良反應(yīng)

二甲雙胍作用弱，不良反應(yīng)僅為其他雙胍類藥的 1/50，且清除迅速，肝臟中無聚積，故很罕見誘發(fā)乳酸酸中毒(表現(xiàn)有嘔吐、腹痛、過度換氣、精神障礙)。

(三)禁忌證

①對本藥及其他雙胍類藥物過敏者。②2型糖尿病伴有酮癥酸中毒、肝腎功能不全(血清肌酐超過1.5mg/dl)、心力衰竭、急性心肌梗死、嚴重感染或外傷、重大手術(shù)以及臨床有低血壓和缺氧情況者。③糖尿病合并嚴重的慢性并發(fā)癥(如糖尿病腎病、糖尿病眼底病變)患者。④酗酒者。⑤嚴重心、肺疾病患者。⑥維生素B12、葉酸和鐵缺乏者。⑦營養(yǎng)不良、脫水等全身情況較差者。⑧孕婦及哺乳婦女。

(四)用藥監(jiān)護

二甲雙胍是2型糖尿病患者的一線治療藥，既可以降低空腹血糖，也可改善人體對胰島素的敏感性，減輕患者體重。但是多數(shù)患者開始使用時容易出現(xiàn)對二甲雙胍的不耐受性，表現(xiàn)為腹瀉和腹痛等。因此：①二甲雙胍應(yīng)從小劑量開始。②服用二甲雙胍通常需2-3周的治療才達降糖療效，如血糖已控制，可適當減少劑量。③服藥期間不要飲酒，乙醇可抑制肝糖異生，增加二甲雙胍的降糖作用。④接受外科手術(shù)和造影劑增強的影像學檢查前需暫停口服。⑤肝功能不良、既往有乳酸酸中毒史者慎用。⑥隨餐服用。

(五)主要藥品

二甲雙胍

【適應(yīng)證】首選用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的 2 型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。對磺酰脲類療效較差的糖尿病患者與磺酰脲類口服降血糖藥合用。

考點四：ɑ-葡萄糖苷酶抑制劑(2015年B型題、C型題，2016年B型題、C型題，2017年B型題，共6分)

(一)作用特點

ɑ葡萄糖苷酶抑制劑通過競爭性抑制雙糖類水解酶ɑ葡萄糖苷酶的活性而減慢淀粉等多糖分解為雙糖(如蔗糖)和單糖(如葡萄糖)，延緩單糖的吸收，降低餐后血糖峰值。適用于以碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高的患者。ɑ葡萄糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。

(二)典型不良反應(yīng)

十分常見胃脹、腹脹、排氣增加、腹痛、胃腸痙攣性疼痛、腸鳴響;少見肝臟轉(zhuǎn)氨酶AST及ALT升高;

(三)用藥監(jiān)護

1.減少ɑ葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)

ɑ葡萄糖苷酶抑制劑服后使未消化的碳水化合物停滯于腸道，由于腸道細菌的酵解，使氣體產(chǎn)生增多，因此常致脹氣和引起腹瀉，其可通過緩慢增加劑量和控制飲食而減輕反應(yīng)的程度，或多在繼續(xù)用藥中消失。對于主食(淀粉類)攝入量很少患者，應(yīng)用阿卡波糖療效不佳，建議換成其他降糖藥。

個別患者尤其是使用大劑量阿卡波糖治療時可發(fā)生無癥狀的肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高，應(yīng)考慮在用藥的前6-12個月監(jiān)測肝臟轉(zhuǎn)氨酶AST及ALT的變化，停藥后肝轉(zhuǎn)氨酶值會恢復(fù)正常。

2.救治低血糖反應(yīng)不宜應(yīng)用蔗糖

單獨服用本類藥通常不會發(fā)生低血糖。合用其他降糖藥的患者如出現(xiàn)低血糖，治療時需使用葡萄糖，而食用蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖的效果差。

(四)主要藥品

阿卡波糖

【適應(yīng)證】配合飲食控制用于2型糖尿病;降低糖耐量低減者的餐后血糖。

【注意事項】應(yīng)于餐中整片(粒)吞服。

伏格列波糖

【適應(yīng)證】用于改善糖尿病餐后高血糖。

考點五：胰島素增敏劑(2015年B型題，2017年C型題，共2分)

(一)作用特點

胰島素增敏劑又稱為噻唑烷二酮類藥(TZD)，通過增加骨骼肌、肝臟、脂肪組織對胰島素的敏感性，提高細胞對葡萄糖的利用而發(fā)揮降低血糖的療效，可明顯降低空腹血糖及胰島素和C肽水平，對餐后血糖和胰島素亦有降低作用。目前在我國上市的胰島素增敏劑主要有羅格列酮和吡格列酮。

(二)典型不良反應(yīng)

1.常見貧血、血紅蛋白降低、血容量增加、血細胞比容降低、血紅蛋白降低。

2.骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)：背痛、肌痛、肌磷酸激酶增高;并可增加女性骨折的風險。

(三)禁忌證

1.有心力衰竭;嚴重腎功能障礙、感染者。

2.18歲以下。

3.2型糖尿病有活動性肝臟疾患，或AST及ALT升高大于正常上限2.5倍時。

(四)用藥監(jiān)護

(1)胰島素增敏劑僅在有胰島素存在的情況下才發(fā)揮抗高血糖的作用，因此，不適用于 1型糖尿病或糖尿病酮酸中毒患者。

(2)本品可促進排卵，對有胰島素抵抗的絕經(jīng)前停止排卵者，應(yīng)用羅格列酮和吡格列酮治療，可致重新排卵。

(3)注意低血糖反應(yīng)的發(fā)生，胰島素增敏劑與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可出現(xiàn)低、中度低血糖反應(yīng)。

(4)羅格列酮起效緩慢，需要治療8-12周后評價療效和劑量調(diào)整。

(五)主要藥品

羅格列酮、吡格列酮

【適應(yīng)證】用于2型糖尿病。也可與磺酰脲類或雙胍類藥合用治療單用時血糖控制不佳者。

考點六：胰高糖素樣多肽-1 受體激動劑(2016年B型題，2017年B型題，共2分)

(一)作用特點

胰高糖素樣多肽-1(GLP-1)受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進食量。

胰高糖素樣多肽-1 受體激動劑的作用優(yōu)勢有：①增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，增強外周組織對胰島素的敏感性，降低餐后血糖和體重。②可抑制2型糖尿病者不適當?shù)囊雀哐撬氐姆置凇＂墼黾右葝u素分泌主基因的表達，進而增加胰島素的生物合成，每日注射 1 次即能起到良好降糖作用。④尚可控制患者收縮壓，改善心血管功能和降低患者伴隨的心血管事件的風險。⑤有顯著的降低體重作用，單獨使用增加低血糖發(fā)生的風險不明顯。

(二)主要藥品

艾塞那肽

【適應(yīng)證】用于服用二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和磺酰脲類聯(lián)用、二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯(lián)用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療或用于2型糖尿病患者的單藥治療。

【用法與用量】(1)僅用于皮下注射;(2)一日2次，于早餐和晚餐前60min內(nèi)給藥，餐后不可給藥;(3)每一次給藥劑量都是固定的，不需要根據(jù)血糖水平作隨時調(diào)整。

利拉魯肽

【適應(yīng)證】可作為部分成人2型糖尿病的輔助用藥，不推薦作為一線用藥。

考點七：二肽基肽酶-4 抑制劑(2015年B型題，2017年B型題，共2分)

(一)作用特點

當進食后血糖高時，人體的胃腸分泌細胞分泌兩種腸促胰島素，即胰高糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)，兩種肽均可促進分泌胰島素，從而控制血糖的升高，但兩種肽均可迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解。抑制二肽基肽酶-4 代表藥有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。

具有下列特點：①可中效、穩(wěn)定地降低糖化血紅蛋白，尤其對臨床應(yīng)用雙胍+磺酰脲類促胰島素分泌藥治療后的空腹、餐后血糖下降不明顯者，可有效降低血糖和糖化血紅蛋。

②在聯(lián)合用藥上更加隨機、方便，既可單藥治療亦可聯(lián)合應(yīng)用，能與雙胍類、磺酰脲類、非磺酰脲類、噻唑烷二酮類、胰島素類藥任意搭配。③刺激胰島素分泌具有血糖依賴性，發(fā)生低血糖反應(yīng)較少，對體重、血壓幾無影響。

(二)主要藥品

西格列汀

【適應(yīng)證】用于經(jīng)生活方式干預(yù)無法達標的2型糖尿病患者?？刹捎脝嗡幹委熁蚺c其他口服降糖藥聯(lián)合治療。

阿格列汀

【適應(yīng)證】用于2型糖尿病患者的血糖控制。

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