2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點(diǎn)總結(jié)：第十一章第五節(jié)

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第11章 常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用

第五節(jié) 循環(huán)系統(tǒng)疾病用藥

考點(diǎn)一：抗心律失常藥(2016年C型題，共3分)

抗心律失常藥物在臨床上主要使用鈉通道阻滯劑、鉀通道阻滯劑和β受體拮抗劑。

【抗心律失常藥歸類】

Ⅰ類：鈉通道阻滯劑

ⅠA：適度阻滯鈉通道——奎尼丁

ⅠB：輕度阻滯鈉通道——美西律、利多卡因

ⅠC：強(qiáng)度阻滯鈉通道——普羅帕酮

Ⅱ類：β受體阻滯劑——普萘洛爾

Ⅲ類：鉀通道阻滯劑——胺碘酮

1.鈉通道阻滯劑

根據(jù)對鈉離子通道阻滯程度的不同，鈉通道阻滯劑分ⅠA、ⅠB、ⅠC三類。

(1)ⅠA類抗心律失常藥：對鈉離子通道具有適度的阻滯能力。代表藥物：奎尼丁。

奎尼丁

【結(jié)構(gòu)】從金雞納樹皮中提煉出來的生物堿，是抗瘧藥物奎寧的立體異構(gòu)體?？岫》?/p>

子中有兩個(gè)氮原子，其中，喹啉環(huán)上氮原子堿性強(qiáng)，可成鹽，口服用藥易吸收。

(2)ⅠB類抗心律失常藥：對鈉離子通道具有輕度的阻滯能力。代表藥物：美西律。

鹽酸美西律

【結(jié)構(gòu)】結(jié)構(gòu)類似利多卡因，醚鍵代替酰胺鍵，穩(wěn)定性更好。

【作用】抗心律失常、局麻雙重作用。主要用于急、慢性心律失常，如室性早搏，室性心動(dòng)過速，心室纖顫及洋地黃中毒引起的心律失常。

【代謝】需監(jiān)測尿液pH(尿中重吸收);需監(jiān)測血藥濃度(治療窗窄)。

(3)ⅠC類抗心律失常藥：對鈉離子通道具有強(qiáng)大的阻滯能力，能減低去極化最大速率，對APD無影響。代表藥：普羅帕酮。

普羅帕酮

【結(jié)構(gòu)】具有R、S兩個(gè)旋光異構(gòu)體，其藥效和藥動(dòng)學(xué)存在顯著差異。兩者均有鈉通道阻滯作用，在阻斷β受體方面，S-型異構(gòu)體活性是R-型的100倍。

【代謝】代謝物主要為5-羥基普羅帕酮和N-去丙基普羅帕酮，均有生理活性。

2.鉀通道阻滯劑

胺碘酮

【結(jié)構(gòu)】苯并呋喃，甲酮，二碘苯基。

【代謝】主要代謝物為N-脫乙基胺碘酮，有相似活性。胺碘酮及其代謝物結(jié)構(gòu)中含有碘原子，進(jìn)一步代謝較困難，易于在體內(nèi)產(chǎn)生積蓄，長期用藥導(dǎo)致心律失常。胺碘酮結(jié)構(gòu)與甲狀腺素類似，含有碘原子，可影響甲狀腺素代謝。

3.β受體拮抗劑

(1)β腎上腺素受體拮抗劑抗心律失常藥的構(gòu)效關(guān)系

1)β受體拮抗劑藥物分為芳氧丙醇胺類和苯乙醇胺類。

關(guān)鍵藥效團(tuán)：側(cè)鏈上均含有帶羥基的手性中心。

2)側(cè)鏈?zhǔn)中灾行牡幕钚詷?gòu)型，苯乙醇胺類與β受體激動(dòng)劑的一致，即 R 構(gòu)型左旋體為活性構(gòu)型。在芳氧丙醇胺類中，S 構(gòu)型(左旋體)的拮抗劑的作用大于其 R 對映體。

(2)代表藥

1)芳氧丙醇胺類

①普萘洛爾

【結(jié)構(gòu)】芳環(huán)為萘核。S-異構(gòu)體具有強(qiáng)效的β受體阻斷作用;臨床應(yīng)用其外消旋體。

【作用】非選擇性的β受體阻滯劑，阻斷β1受體和β2受體。普萘洛爾游離堿的親脂性較大，主要在肝臟代謝，因此肝損害患者慎用。脂溶性大，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞效應(yīng)。

②其他芳氧丙醇胺類：選擇性β1受體拮抗劑

美托洛爾(倍他洛克，具有4-甲氧乙基取代芳氧丙醇胺結(jié)構(gòu))、倍他洛爾、比索洛爾(對支氣管和血管平滑肌的β1受體有高親和力，不影響呼吸道阻力和β2受體調(diào)節(jié)的代謝效應(yīng);無明顯的負(fù)性肌力效應(yīng))。

2)苯乙醇胺類

拉貝洛爾

【結(jié)構(gòu)】具有α1、β1和β2拮抗活性。2個(gè)手性碳原子。S，S和R，S兩個(gè)異構(gòu)體無活性;S，R構(gòu)型是α1受體阻斷劑;R，R構(gòu)型為地來洛爾，不產(chǎn)生體位性高血壓，因有肝臟毒性而撤市。

【作用】目前臨床應(yīng)用4個(gè)異構(gòu)體的外消旋體。拉貝洛爾因同時(shí)具有α1和β受體的阻斷活性，不會(huì)顯著地改變心率和心輸出量，臨床用于治療原發(fā)性高血壓。

索他洛爾：強(qiáng)效非選擇性β拮抗劑，無內(nèi)源性擬交感活性或膜穩(wěn)定活性。

考點(diǎn)二：抗心絞痛藥(2015年C型題，2016年A型題，共3分)

1.硝酸酯類

臨床常用硝酸酯類抗心絞痛藥主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸異山梨酯及其代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨酯以及甘露六硝酯。

(1)硝酸甘油

【性質(zhì)】有揮發(fā)性，因硝酸酯類化合物具有爆炸性，本品不宜以純品形式放置和運(yùn)輸。

【代謝】舌下含服起效快，可避免首過效應(yīng)。在體內(nèi)代謝生成1，2-二硝酸甘油酯，1，3-硝酸甘油酯等。

(2)硝酸異山梨酯

【結(jié)構(gòu)】異山梨醇的2位、5位二硝酸酯。有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種晶型，藥用穩(wěn)定型。

【性質(zhì)】遇熱易爆炸(共性)，效果比硝酸甘油更顯著，持續(xù)時(shí)間長。

【作用】本品為血管擴(kuò)張藥，用于緩解和預(yù)防心絞痛。擴(kuò)張血管平滑肌作用效果比硝酸甘油更顯著，持續(xù)時(shí)間長。

【代謝】很快被代謝生成2-單硝酸異山梨醇酯和5-硝酸異山梨醇酯，兩者均有抗心絞痛活性。

(3)單硝酸異山梨醇酯

【結(jié)構(gòu)】是異山梨醇的 5-單硝酸酯。

【代謝】是硝酸異山梨酯在體內(nèi)活性代謝物，作用時(shí)間長，其水溶性增大，副作用降低。

共性：硝酸酯類藥物具有爆炸性，不宜以純品形式放置和運(yùn)輸。硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后會(huì)出現(xiàn)耐受性。

2.鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑按結(jié)構(gòu)分四類：

①二氫吡啶類：硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平、尼莫地平

②芳烷基胺類：維拉帕米

③苯硫氮䓬類：地爾硫䓬

④三苯哌嗪：桂利嗪

(1)1,4-二氫吡啶類

【構(gòu)效關(guān)系】

①1，4-二氫吡啶環(huán)是該類藥必需藥效團(tuán)，且N1上不宜帶有取代基。

②4位常常為苯環(huán)，環(huán)上都有取代基。硝苯地平2位硝基，尼群、尼莫3位硝基，氨氯地平2位氯，非洛地平2,3位氯。

③3，5位上羧酸酯很重要，不相同就有手性碳，除了硝苯地平都是手性碳。

④2，6位上都為甲基，但氨氯地平2位是氨基醚。

【此類共性】

①光催化歧化反應(yīng)→硝基苯吡啶/亞硝基苯吡啶(有毒)。

②相互作用：不宜與柚子汁同服(影響地平代謝)。

③有首過效應(yīng)(除尼索地平外)。

1)硝苯地平

【結(jié)構(gòu)】對稱結(jié)構(gòu)的二氫吡啶類藥物，4位無手性碳。

【作用】用于治療冠心病，緩解心絞痛。硝苯地平適用于各種類型的高血壓。

2)尼群地平

【結(jié)構(gòu)】1，4-二氫吡啶環(huán)上連接的兩個(gè)羧酸酯的結(jié)構(gòu)不同，4位碳原子具手性。臨床用外消旋體。

【作用】本品為選擇性作用于血管平滑肌的鈣通道阻滯劑，對冠狀動(dòng)脈的選擇性更強(qiáng)，降壓作用溫和而持久。

3)非洛地平

【作用】為選擇性鈣離子拮抗藥，主要抑制小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞外鈣內(nèi)流，選擇性擴(kuò)張小動(dòng)脈，對靜脈無此作用。不引起體位性低血壓;對心肌亦無明顯抑制作用。臨床用于治療高血壓，可單用或與其他降壓藥合用。

4)氨氯地平

【結(jié)構(gòu)】分子中1，4-二氫吡啶環(huán)的2位甲基被2-氨基乙氧基甲基取代，3，5位羧酸酯的結(jié)構(gòu)不同，4位碳原子具手性，產(chǎn)生兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，臨床用外消旋體和左旋體。

【代謝】生物利用度接近100%，吸收不受食物影響，血藥濃度穩(wěn)定。

5)尼莫地平

【作用】易通過血腦屏障，選擇性擴(kuò)張腦血管，對抗腦血管痙攣，增強(qiáng)腦血管流量，對局部缺血有保護(hù)作用。用于預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下出血后腦血管痙攣所致的缺血性神經(jīng)障礙、高血壓和偏頭痛等。

(2)芳烷基胺類

維拉帕米

【結(jié)構(gòu)】分子中含有手性碳原子，右旋體比左旋體的作用強(qiáng)，現(xiàn)用外消旋體。

【性質(zhì)】呈弱堿性，化學(xué)穩(wěn)定性良好，甲醇溶液不穩(wěn)定。

【代謝】主要代謝物為N-脫甲基化物。去甲維拉帕米保持了大概20%母體活性，并且能夠達(dá)到甚至超過母體的穩(wěn)定血藥濃度。

(3)苯硫氮䓬類

地爾硫䓬

【結(jié)構(gòu)】分子結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性碳原子，具有四個(gè)立體異構(gòu)體，D-順式異構(gòu)體(2S、3S異構(gòu)體)活性最高。

【作用】高選擇性鈣離子通道阻滯劑，具有擴(kuò)張血管作用。

考點(diǎn)三：抗高血壓藥(2016年A型題，2017年X型題，共2分)

1.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑

基于化學(xué)結(jié)構(gòu)可將 ACE抑制劑分成三類：含巰基的ACE抑制劑、含二羧基的ACE抑制劑和含磷?；腁CE抑制劑。

ACE抑制劑可單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)用。特別適用于患有充血性心力衰竭、左心室功能紊亂或糖尿病的高血壓患者。ACE抑制劑副作用多，最主要的副作用是引起干咳。

(1)卡托普利

【結(jié)構(gòu)】兩個(gè)手性羰，含巰基的ACE抑制劑的唯一代表，巰基可與酶中的鋅離子有效結(jié)合，為關(guān)鍵藥效團(tuán)，但會(huì)產(chǎn)生皮疹和味覺障礙;由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，能夠發(fā)生二聚反應(yīng)形成二硫鍵;卡托普利分子中含有脯氨酸片段，也是產(chǎn)生藥效的關(guān)鍵藥效團(tuán)。

(2)依那普利

【結(jié)構(gòu)】雙羧基ACE抑制劑藥物的代表，分子中含三個(gè)手性中心，均為S構(gòu)型。

【作用】依那普利是前體藥物，口服給藥后在體內(nèi)水解代謝為依那普利拉。依那普利拉是一種長效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，抑制血管緊張素Ⅱ的生物合成，導(dǎo)致全身血管舒張，血壓下降。

(3)賴諾普利

【結(jié)構(gòu)】結(jié)構(gòu)中含堿性的賴氨酸基團(tuán)取代了經(jīng)典的丙氨酸殘基;且具有兩個(gè)沒有被酯化的羧基。賴諾普利和卡托普利是當(dāng)前唯一使用的兩個(gè)非前藥的ACE抑制劑。

(4)貝那普利(七元環(huán))、雷米普利(雙五元環(huán))

【作用】含雙羧基的 ACE 抑制劑，是前藥，酯水解生成羧酸，產(chǎn)生活性。

(5)福辛普利

【結(jié)構(gòu)】含磷酰基的 ACE 抑制劑。

【作用】體內(nèi)代謝生成福辛普利拉而發(fā)揮作用，是前藥。

2.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

(1)氯沙坦

【結(jié)構(gòu)】分子中含四氮唑取代聯(lián)苯和咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)。

【性質(zhì)】①四氮唑結(jié)構(gòu)呈酸性，可成鉀鹽;②代謝產(chǎn)物羥甲基氧化成甲酸，活性更強(qiáng)。

【作用】第一個(gè)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，無干咳副作用。

(2)纈沙坦

【結(jié)構(gòu)】不含咪唑環(huán)的AⅡ受體拮抗劑，作用稍高于氯沙坦，分子中的酰胺基與氯沙坦的咪唑環(huán)上的N為電子等排體，與受體形成氫鍵。

【作用】用于各類輕、中度高血壓，尤其對ACE抑制劑不耐受的患者。

(3)厄貝沙坦

【結(jié)構(gòu)】缺乏氯沙坦中羥基的螺環(huán)化合物，但與受體結(jié)合的親和力卻是氯沙坦的10倍。

【作用】治療原發(fā)性高血壓，合并高血壓的2型糖尿病腎病的治療。

(4)替米沙坦

【結(jié)構(gòu)】分子中不含四氮唑基的AⅡ受體拮抗劑，酸性基團(tuán)為羧酸。

【作用】是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體1(AT1型)拮抗劑，與AT1受體(已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn))具有較高親和性。替米沙坦是該類藥物中半衰期最長(達(dá)24h)、分布體積最大(達(dá)500升)的藥物。用于治療原發(fā)性高血壓。

(5)坎地沙坦酯

【結(jié)構(gòu)】與替米沙坦均為含苯并咪唑環(huán)的AⅡ受體拮抗劑。

【代謝】坎地沙坦酯是前藥，在體內(nèi)迅速、完全代謝成活性化合物坎地沙坦。

考點(diǎn)四：調(diào)節(jié)血脂藥(2015年A型題，2017年A型題，共2分)

1.羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

HMG-CoA還原酶抑制劑的基本結(jié)構(gòu)：

【他汀類共性】①主要降低膽固醇(TC);②副作用：肌肉疼痛或橫紋肌溶解，特別是西立伐他汀;③必需結(jié)構(gòu)：3，5-二羥基羧酸(內(nèi)酯必須水解生效)

【分類】天然及半合成改造藥物：洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀;人工全合成藥物，氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

(1)洛伐他汀

【代謝】體外無HMG-CoA還原酶抑制作用，進(jìn)入體內(nèi)后內(nèi)酯環(huán)水解為3，5-二羥基戊酸才表現(xiàn)出活性。3，5-二羥基戊酸與其關(guān)鍵藥效團(tuán)十氫化萘環(huán)間，存在乙基連接鏈，洛伐他汀有8個(gè)手性中心，若改變手性中心的構(gòu)型，將導(dǎo)致活性的降低，但十氫化萘環(huán)上酯側(cè)鏈的立體化學(xué)對活性影響不大。

【作用】競爭性抑制HMG-GoA還原酶，選擇性高，能顯著降低LDL水平，并能提高血漿中HDL水平。臨床用于治療高膽固醇血癥、混合型高脂血癥及缺血性腦卒中的防治。

(2)辛伐他汀

【結(jié)構(gòu)】比洛伐他汀十氫萘環(huán)側(cè)鏈多一個(gè)甲基取代基，使其親脂性略有提高，辛伐他汀的活性比洛伐他汀略高。

(3)普伐他汀

【結(jié)構(gòu)】洛伐他汀內(nèi)酯環(huán)開環(huán)成3，5-二羥基戊酸，十氫萘環(huán)3位羥基取代甲基所得。

【作用】普伐他汀比洛伐他汀具有更大的親水性，減少了藥物進(jìn)入親脂性細(xì)胞，對肝組織選擇性更好，從而減少洛伐他汀偶爾出現(xiàn)的副作用。

(4)氟伐他汀

【結(jié)構(gòu)】第一個(gè)通過全合成得到的他汀類藥物，吲哚環(huán)替代洛伐他汀分子的雙環(huán)，內(nèi)酯環(huán)打開與鈉成鹽后得到氟伐他汀鈉。

【代謝】氟伐他汀水溶性好，口服吸收迅速而完全，與蛋白結(jié)合率較高。

(5)阿托伐他汀

【結(jié)構(gòu)】全合成HMG-CoA還原酶抑制劑，吡咯環(huán)替代洛伐他汀分子的雙環(huán)，具有開環(huán)的二羥基戊酸側(cè)鏈。

【作用】用于各型高膽固醇血癥和混合型高脂血癥;也可用于冠心病和腦卒中的防治。本品可降低心血管病的總死亡率，亦適用于心肌梗死后不穩(wěn)定型心絞痛及血管重建術(shù)后。

(6)瑞舒伐他汀

【結(jié)構(gòu)】全合成的他汀類藥物，其分子雙環(huán)部分改成了多取代的嘧啶環(huán)。

【作用】本品適用于經(jīng)飲食控制和其他非藥物治療仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常癥。

2.苯氧乙酸類藥物

苯氧乙酸類降血脂藥物主要降低甘油三酯，此類藥物可明顯的降低VLDL，并可調(diào)節(jié)性的升高HDL的水平及改變LDL的濃度。苯氧乙酸類藥物的基本結(jié)構(gòu)：

(1)氯貝丁酯

【結(jié)構(gòu)】苯氧乙酸類藥物代表藥物，其結(jié)構(gòu)可分為芳基和脂肪酸兩部分。結(jié)構(gòu)中的羧酸或在體內(nèi)可水解成羧酸的部分是該類藥物具有活性的必要結(jié)構(gòu)。

(2)非諾貝特

【結(jié)構(gòu)】苯氧乙酸，異丙酯，苯環(huán)的4位是4-氯苯甲酰基，非諾貝特整個(gè)分子的脂溶性略大。

【作用】非諾貝特在體內(nèi)迅速代謝成非諾貝特酸而起降血脂作用。具有明顯的降低膽固醇，甘油三酯和升高HDL的作用。臨床上用于治療高脂血癥，尤其是高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥。

(3)吉非羅齊

【作用】非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能顯著降低甘油三酯和總膽固醇，主要降低VLDL，而對LDL的影響較少，但可提高HDL。

(4)苯扎貝特

【結(jié)構(gòu)】游離羧酸，含Cl

【作用】降低甘油三酯的作用比降低膽固醇為強(qiáng)，也使HDL升高。此外，本品尚可降低血纖維蛋白原。臨床上用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥。

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