2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學復習講義第十一章

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　　第十一章 鎮(zhèn)痛藥

　　第一節(jié) 概述

　　疼痛是一種因組織損傷或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的痛苦感覺，并伴有不愉快的情緒或心血管方面和呼吸方面的變化。它既是一種保護性機制，提醒機體避開或處理傷害，也是臨床許多疾病的常見癥狀。控制疼痛是臨床藥物治療的主要目的之一。

　　根據(jù)藥理作用，鎮(zhèn)痛藥可分三類：⑴阿片受體激動藥 ⑵阿片受體部分激動藥 ⑶其他鎮(zhèn)痛藥

　　第二節(jié) 阿片受體激動藥

　　阿片為(opium)為罌粟科未成熟蒴果漿汁的干燥物。

　　嗎啡

　　嗎啡是阿片中的主要生物堿，含量高達10%。

　　【體內(nèi)過程】嗎啡口服后胃腸道吸收快，首關(guān)消除明顯，生物利用度約為25%，常注射給藥。本品脂溶性較，僅有少量通過血腦屏障，但足以發(fā)揮中樞性藥理作用。嗎啡在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合，代謝產(chǎn)物嗎啡-6-葡萄糖醛酸具有藥理活性，血漿藥物濃度遠遠高于嗎啡。動物靜脈注射嗎啡-6-葡萄糖醛酸，其鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的2倍，而直接腦內(nèi)或錐管內(nèi)注射，作用強度為嗎啡的100倍。嗎啡主要以嗎啡-6-葡萄糖醛酸的形式經(jīng)腎排泄。

　　【藥理作用】

　　1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

　　(1)鎮(zhèn)痛作用;嗎啡對傷害性疼痛有較強的鎮(zhèn)痛作用。對絕大多數(shù)急性痛和慢性痛的鎮(zhèn)痛效果良好，對持續(xù)性慢性鈍痛作用大于間斷性銳痛，對神經(jīng)性疼痛的效果比對組織損傷、炎癥和腫瘤等所導致的疼痛的效果差。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用主要與其激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定部位的阿片受體有關(guān)。

　　(2)鎮(zhèn)靜、欣快作用：嗎啡能改變患者情緒。它改善由疼痛所引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，提高對疼痛的耐受力。給藥后，患者常出現(xiàn)嗜睡、精神朦朧、理智障礙等，在安靜環(huán)境下易誘導入睡，但容易被喚醒。嗎啡還可引起欣快癥(euphoria)，表現(xiàn)為滿足感和飄飄欲仙(well-being)等。這也是嗎啡鎮(zhèn)痛效果好的重要原因，也是造成強迫用藥的重要原因。嗎啡的致欣快作用與病人所處狀態(tài)有關(guān)，對正處于疼痛折磨的病人十分明顯，而對已經(jīng)適應慢性疼痛的病人則不明顯甚或引起煩躁不安。

　　(3)抑制呼吸：治療量即可抑制呼吸，使呼吸頻率減慢、潮氣量降低、每分通氣量減少，其中呼吸頻率減慢尤為突出，急性中毒時呼吸頻率可減慢至3-4次/分鐘，抑制發(fā)生的快慢與給藥途徑密切相關(guān)，靜脈注射或肌肉注射時呼吸抑制最為明顯。與麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥合用可加重其呼吸抑制。嗎啡的呼吸抑制與降低呼吸中樞對血液CO2張力的敏感性以及抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞有關(guān)。呼吸抑制是嗎啡急性中毒致死的主要原因。

　　(4)鎮(zhèn)咳：直接抑制咳嗽中樞，使咳嗽反射減輕或消失。其鎮(zhèn)咳作用與其鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用無關(guān)。

　　(5)其他中樞作用：嗎啡可興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)，引起瞳孔括約肌收縮，使瞳孔縮小。嗎啡中毒時瞳孔極度縮小，針尖樣瞳孔為其中毒特征。使體溫略有降低，但長期使用，體溫反而升高，興奮腦干化學感受觸發(fā)區(qū)，引起惡心和嘔吐等。

　　2. 平滑肌

　　(1)胃腸道平滑?。簡岱壬呶改c道平滑肌張力、減少其蠕動，胃腸道存在高密度的阿片受體，嗎啡興奮平滑肌，提高張力，使胃蠕動減慢和排空延遲，易致食物反流，減少其他藥物吸收;提高小腸及大腸平滑肌張力，減弱蠕動，導致腸內(nèi)容物通過延緩和水分吸收增加，并抑制消化腺的分泌;提高回盲瓣及肛門括約肌張力，腸內(nèi)容物通過受阻。嗎啡通過上述局部作用以及中樞抑制作用，減弱便意和排便反射，因而易引起便秘。

　　(2)膽道平滑肌可引起膽道奧嫡括約肌痙攣性收縮，使膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓明顯提高，可導致上腹不適甚至膽絞痛。阿托品可部分緩解。

　　(3)其他平滑肌

　　3. 心血管系統(tǒng) 對心率及節(jié)律均無明顯影響，能擴張血管，降低外周阻力，當病人由臥位轉(zhuǎn)為直立時可引起直立性低血壓，對心肌缺血有保護作用，減少梗死病灶，減少心肌細胞死亡。導致腦血流增加和顱內(nèi)壓增高。

　　4. 其他 對免疫系統(tǒng)有抑制作用。 可擴張皮膚血管、使臉頰胸前皮膚發(fā)紅，這與促進組胺釋放有關(guān)。

　　【作用機制】隨著構(gòu)效關(guān)系的研究、阿片受體和阿片肽的發(fā)現(xiàn)，有關(guān)嗎啡鎮(zhèn)痛機制的研究已經(jīng)取得了突破性進展。

　　現(xiàn)認為，內(nèi)源性阿片肽和阿片受體共同組成機體的鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，痛覺傳入神經(jīng)末梢通過釋放谷氨酸、SP等遞質(zhì)而將痛覺沖動傳向中樞，內(nèi)源性阿片肽由特定的神經(jīng)元釋放后可激動感覺神經(jīng)突觸前、后膜上的阿片受體，通過G蛋白藕聯(lián)機制，抑制腺苷酸環(huán)化酶、促進K+外流、減少Ca2+內(nèi)流，使突觸前膜遞質(zhì)釋放減少、突觸后膜超級化，最終減弱或阻滯痛覺信號的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是通過激動脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導水管周圍灰質(zhì)等部位的阿片受體，主要是m受體，模擬內(nèi)源性阿片肽對痛覺的調(diào)制功能而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的。其緩解疼痛所引起的不愉快、焦慮等情緒和致欣快的藥理作用則是與其通過激活中腦邊緣系統(tǒng)和藍斑的阿片受體而影響多巴胺能神經(jīng)功能有關(guān)。

　　【臨床應用】

　　1. 鎮(zhèn)痛 久用易成癮，除癌劇痛外，一般僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的短期應用。診斷未明前慎用，以免掩蓋病情而延誤診斷。

　　2. 心源性哮喘 3. 止瀉

　　【不良反應】

　　1. 治療量可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難、膽道壓力升高甚至膽絞痛、直立性血壓。

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　　2. 耐受性及依賴性 長期反復應用阿片類藥物可產(chǎn)生耐受性(tolerance)和藥物依賴性(drug dependence)。前者是指長期用藥后中樞神經(jīng)系統(tǒng)對其敏感性降低，需要增加劑量才能達到原來的藥效。后者是指當本類藥物被人們反復使用后，使用者將對它們產(chǎn)生癮癖的特性。藥物依賴性又可分為身體依賴性和精神依賴性。前者是指機體對藥物產(chǎn)生的適應改變，一旦停藥則產(chǎn)生難以忍受的不適感如：興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識喪失等，稱為戒斷綜合癥。后者是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)所產(chǎn)生的一種精神活動，迫使患者繼續(xù)需求藥物的一種病態(tài)心理，阿片類藥物可產(chǎn)生欣快感等，這是阿片類藥物產(chǎn)生精神依賴性的基礎(chǔ)。依賴性形成過程中，一般是精神依賴性先產(chǎn)生，然后產(chǎn)生身體依賴性，后者又使的精神依賴加重。

　　阿片類藥物耐受性和依賴性的機制尚未明了。

　　3. 急性中毒 嗎啡過量可引起急性中毒，主要表現(xiàn)為昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔極度縮小。

　　可待因

　　又稱為甲基嗎啡。本品口服易吸收，生物利用度為50%。藥理作用與嗎啡相似，但作用較嗎啡為弱。

　　哌替啶

　　又名度冷丁，是目前臨床常用的人工合成鎮(zhèn)痛藥。

　　【藥理作用】哌替啶主要激動m型阿片受體，藥理作用與嗎啡基本相同，鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，其效價強度為嗎啡的1/7-1/10，作用時間短于嗎啡。鎮(zhèn)靜、呼吸抑制作用、致欣快和擴張血管作用與嗎啡相當。本品也能興奮呼吸肌，提高平滑肌和括約肌的張力。大劑量哌替啶也可引起支氣管平滑肌收縮，本品有輕微興奮子宮的作用，但對妊娠末期子宮正常收縮無影響。

　　【臨床應用】

　　1. 鎮(zhèn)痛 本品作用雖弱于嗎啡，但成癮性比嗎啡輕，產(chǎn)生也較慢，幾乎已經(jīng)取代了嗎啡。

　　2. 心源性哮喘

　　3. 麻醉前給藥及人工冬眠 與氯丙嗪、異丙嗪組成冬眠合劑。

　　美沙酮

　　美沙酮為m受體激動藥，鎮(zhèn)痛作用主要是左旋美沙酮，作用強度為右旋的50倍。

　　廣泛用于治療嗎啡和海洛因成癮。

　　芬太尼及其同系物

　　二氫埃托啡

　　第三節(jié) 阿片受體部分激動藥

　　本類藥物中大多數(shù)具有阿片受體部分激動藥的特點，即小劑量或單獨使用時，可激動某型阿片受體，呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用;當劑量加大或與激動藥合用時，又可拮抗受體。此外，某些藥物對某型受體起激動作用，而對另一受體則起拮抗作用，因此，本類藥物又可稱為混合型激動-拮抗藥(mixed agonists/antagonists)。本類藥物以鎮(zhèn)痛為主，依賴性較小，呼吸抑制作用較弱，但有擬精神副作用。

　　噴他佐辛

　　噴他佐辛，又名鎮(zhèn)痛新。為阿片受體部分激動劑，可激動k受體和拮抗m受體。

　　【藥理作用】鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，呼吸抑制作用為嗎啡的1/2，但當劑量超過30mg時，呼吸抑制程度并不隨劑量增加而加重，故相對安全。用量達60-90mg時，可產(chǎn)生精神癥狀，可用納洛酮對抗。胃腸道平滑肌的興奮作用比嗎啡弱。對心血管的作用與嗎啡不同，大劑量可加快心率和升高血壓，這與升高血中兒茶酚胺濃度有關(guān)。

　　布托啡諾

　　激動k1受體，對m受體有弱的拮抗作用。

　　丁丙諾啡

　　m受體部分激動藥

　　納布啡

　　本品對m受體的拮抗作用比布托啡諾強，對k受體的激動作用比布托啡諾弱。

　　第四節(jié) 其他鎮(zhèn)痛藥

　　曲馬朵

　　布桂嗪

　　延胡索乙素及羅痛定

　　第五節(jié) 阿片受體拮抗劑

　　納洛酮

　　對各型阿片受體都有競爭性拮抗作用，作用強度依次為m>k>d受體。口服易吸收，首關(guān)消除明顯，故常靜脈給藥。靜脈注射2min顯效，半衰期為40-55分鐘，在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活。與巴比妥類藥物合用或長期飲酒誘導肝微粒體酶，可縮短血漿半衰期。

　　臨床用于阿片類藥急性中毒，解救呼吸抑制及其他中樞抑制癥狀。本品能誘發(fā)戒斷癥狀，可用于阿片類藥成癮者的鑒別診斷。納洛酮是研究疼痛與鎮(zhèn)痛的重要工具藥。

　　無內(nèi)在活性，本身不產(chǎn)生藥理作用，不良反應少。

　　納曲酮

　　對k受體的拮抗作用強于納洛酮。

　　例題：

　　A型題

　　1、典型的鎮(zhèn)痛藥其特點是：

　　A 有鎮(zhèn)痛、解熱作用 B 有鎮(zhèn)痛、抗炎作用 C 有鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎作用

　　D 有強大的鎮(zhèn)痛作用，無成癮性 E 有強大的鎮(zhèn)痛作用，反復應用容易成癮

　　2、嗎啡常用注射給藥的原因是：

　　A 口服不吸收 B 片劑不穩(wěn)定 C 易被腸道破壞 D 首關(guān)消除明顯 E 口服刺激性大

　　3、嗎啡一次給藥，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)：

　　A 導水管周圍灰質(zhì) B 藍斑核 C 延腦的孤束核 D 中腦蓋前核 E 邊緣系統(tǒng)

　　4、嗎啡鎮(zhèn)咳的部位是：

　　A 迷走神經(jīng)背核 B 延腦的孤束核 C 中腦蓋前核 D 導水管周圍灰 E 藍斑核

　　參考答案

　　1 E 2 D 3 B 4 B

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