2016年臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記之第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmcokinetics)
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第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2016年臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記之第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmcokinetics))
(一)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)
1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)
(1)簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion):
離子障(ion trapping):
非離子型藥物可以自由通過(guò)生物膜,而離子型藥物被限制在膜一側(cè)的現(xiàn)象。
特點(diǎn):
1)弱酸性藥物在酸性環(huán)境、弱堿性藥物在堿性環(huán)境,解離少易轉(zhuǎn)運(yùn);弱酸性藥物在堿性環(huán)境、弱堿性藥物在酸性環(huán)境,解離多難轉(zhuǎn)運(yùn)。
2)當(dāng)膜兩側(cè)PH不等時(shí),弱酸性藥物容易從酸側(cè)進(jìn)入到堿側(cè);弱堿性藥物容易從堿側(cè)進(jìn)入到酸側(cè)。
3)當(dāng)擴(kuò)散達(dá)平衡時(shí),弱酸性藥物在堿側(cè)的濃度大于酸側(cè);弱堿性藥物在酸側(cè)的濃度大于堿側(cè)。
4)在生理PH范圍,強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及季銨鹽都以離子形式存在,很難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。
Handerson-Hasselbalch公式:
弱酸性藥物:10PH-PKa=離子型/非離子型
弱堿性藥物:10PKa-PH=離子型/非離子型
(2)濾過(guò)(filtration)
(3)易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)
2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)
3、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)
(1)胞飲(pinocytosis)
(2)胞吞(exocytosis)
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(二)藥物的吸收及影響因素(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2016年臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記之第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmcokinetics))
1、吸收(absorption):是指藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)程。
(1)口服 (2)吸入 (3)局部用藥 (4)舌下 (5)注射
2、影響因素
(1)藥品的理化性質(zhì)
(2)首過(guò)效應(yīng)(first-past effect):
由于胃腸道消化酶及肝細(xì)胞的破壞作用使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。
(3)吸收環(huán)境
(三)藥物的分布和影響因素
1、分布(distribution):是指藥物從血循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織器官的過(guò)程。
2、影響因素
(1)與血漿蛋白結(jié)合(特點(diǎn):競(jìng)爭(zhēng)性和飽和性)。
臨床意義:
因藥物與血漿蛋白結(jié)合后不被轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化,在血中形成貯庫(kù),當(dāng)游離藥物濃度降低時(shí),可從血漿蛋白上游離,故可延長(zhǎng)藥物作用的持續(xù)時(shí)間。當(dāng)合用兩種以上藥物都與同一血漿蛋白結(jié)合時(shí),置換現(xiàn)象可使各藥游離型血藥濃度增加,藥效和毒性隨之增強(qiáng)。
(2)局部器官的血流量。
(3)組織親和力。
(4)體液的PH和藥物的解離度。
(5)體內(nèi)屏障。
血腦屏障(blood-brain barrier):血-腦、血-腦脊液、腦-腦脊液三層屏障的總稱。(護(hù)腦)
胎盤屏障(placental barrier):母體與胎兒之間的屏障。
血眼屏障(blood-eye barrier):血液與眼之間的屏障。
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(四)藥物代謝(生物轉(zhuǎn)化)(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2016年臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記之第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmcokinetics))
1、藥物代謝(metabolism):是指藥物在體內(nèi)多種藥物代謝酶(尤其肝藥酶)作用下,化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過(guò)程。主要代謝部位是肝臟。
2、代謝步驟
(1)第一相反應(yīng):氧化、還原、水解。
(2)第二相反應(yīng):結(jié)合。
3、藥物轉(zhuǎn)化的結(jié)果:
1)活化;2)滅活;3)代謝產(chǎn)物保持母藥活性,但強(qiáng)度改變; 4)毒性物質(zhì)。
4、參與代謝的酶
(1)肝藥酶(drug enzyme):
存在于肝細(xì)胞微粒體內(nèi)的以細(xì)胞色素P450酶系為主參與肝臟藥物代謝轉(zhuǎn)化酶的總稱。
特點(diǎn):選擇性低、催化活性有限、個(gè)體差異大、易受藥物影響.
(2)肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑
藥酶誘導(dǎo)劑(drug enzyme inducing agent):
能使肝藥酶的量和活性都增加的藥物。(如苯巴比妥鈉)
藥酶抑制劑(drug enzyme inhibitor):
能使肝藥酶的量和活性都降低的藥物。(如氯霉素)
(五)排泄(excretion):是指藥物從體內(nèi)排出體外的過(guò)程。
1、腎排泄(遵循離子障原理)
2、膽汁排泄
腸肝循環(huán)(hepatoenteral circulation):
主要經(jīng)膽汁排泄的藥物,進(jìn)入腸道后被重新吸收進(jìn)入肝臟的過(guò)程。
3、乳腺排泄
4、其他(呼吸、糞便等)
第二節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué)基本概念
(一)血藥濃度-時(shí)間曲線的意義
(二)給藥途徑和藥-時(shí)曲線
(三)生物利用度(the fraction of bioavailability,F)
不同劑型的藥物經(jīng)肝臟首過(guò)消除后,進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速度。
臨床意義:
生物利用度是評(píng)價(jià)藥品制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。
1.評(píng)價(jià)各種藥物制劑的生物等效性
2.評(píng)價(jià)藥物的首過(guò)消除和作用強(qiáng)度
3.指導(dǎo)臨床合理用藥
4.查明藥物無(wú)效或中毒的原因
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(四)表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd)
根據(jù)給藥劑量和實(shí)測(cè)血藥濃度推算藥物在理論上占體液的體積。
臨床意義:
1.推測(cè)藥物的分布范圍:Vd=5L左右,表示藥物主要分布于血漿;
Vd =10-20L,全身體液(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2016年臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記之第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmcokinetics));
Vd =40L,全身組織器官;
Vd =100-200L,體內(nèi)蓄積。
2.推測(cè)藥物的排泄速度:分布容積越大,排泄越慢;分布容積越小,排泄越快。
3.推測(cè)達(dá)到某一血藥濃度所需藥物的劑量。 D=C*Vd
4.間接反映藥物與血漿蛋白的結(jié)合情況。
(五)半衰期(elimination half-life,t1/2):血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。
臨床意義:
1.藥物分類的依據(jù)。
2.確定給藥的時(shí)間間隔。
3.預(yù)測(cè)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間。
4.預(yù)測(cè)藥物基本消除的時(shí)間。
(六)一級(jí)動(dòng)力學(xué)(one-order elimination kinetics):
體內(nèi)藥量以瞬時(shí)濃度為參比單位時(shí)間下降恒定比例。
特點(diǎn):1)半衰期恒定。2)是大多數(shù)藥物在體內(nèi)消除方式。
3)時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為曲線,血藥濃度改為對(duì)數(shù)尺度時(shí)呈直線。
(七)零級(jí)動(dòng)力學(xué)(zero-order elimination kinetics):體內(nèi)藥量單位時(shí)間消除恒定的量。
特點(diǎn):1)半衰期不恒定2)是體內(nèi)藥物蓄積過(guò)多超出機(jī)體最大清除能力時(shí)的消除方式。
3)時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為直線
(八)房室模型(compartment model):為了研究藥物在體內(nèi)分布而理想化的數(shù)學(xué)模型。
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(九)清除率(clearance,CL):?jiǎn)挝粫r(shí)間有多少體積體液內(nèi)的藥物被徹底清除出體外。
(十)多次用藥和給藥方案(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2016年臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記之第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmcokinetics))
1、穩(wěn)態(tài)濃度(steady state plasma concentration,Css):
按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物,在恒速給藥(等量等時(shí)間間隔)時(shí),約經(jīng)5個(gè)半衰期血藥濃度達(dá)相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài),此時(shí)的濃度即穩(wěn)態(tài)濃度(坪值、靶濃度)。
臨床意義:
(1)調(diào)整給藥劑量。
(2)確定負(fù)荷劑量。
(3)制定理想給藥方案。
2、負(fù)荷劑量(loading dose):一次給藥使血藥濃度立即達(dá)穩(wěn)態(tài)的劑量。
3、維持劑量(maintenance dose):血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后每天補(bǔ)充被機(jī)體消除的藥量。
4、個(gè)體化給藥方案:設(shè)計(jì)理想治療方案步驟:
1)確定靶濃度
2)根據(jù)人群藥代參數(shù)估計(jì)病人CL和Vd。
3)計(jì)算負(fù)荷量和維持量
4)估計(jì)達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)定血藥濃度
5)根據(jù)測(cè)的血藥濃度計(jì)算CL和Vd
6)根據(jù)需要,根據(jù)臨床反應(yīng)修正靶濃度。
7)修正靶濃度后,再?gòu)牡谌阶銎稹?/p>
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