2016臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記第二十章
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第二十章 離子通道理論(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2016臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記第二十章)及鈣通道阻滯藥
離子通道(ion channels)
是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白質(zhì)分子,對(duì)某些離子能選擇通透,其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)。
離子通道按激活方式分兩類:
電壓門控離子通道(voltage-gated channels)和化學(xué)門控離子通道(ligand gated channels)。
第一節(jié) 鈉通道(sodium channels)
是選擇性允許鈉離子跨膜通過的離子通道。
均為電壓門控性離子通道,主要功能是維持細(xì)胞膜的興奮性及其傳導(dǎo)。
根據(jù)對(duì)鈉通道阻滯劑TTX和μ-CTX的敏感性不同分三類:
1、神經(jīng)類鈉通道:對(duì)TTX敏感性高,而對(duì)μ-CTX敏感性低。
2、骨骼肌類鈉通道:對(duì)TTX和μ-CTX敏感性均高。
3、心肌類鈉通道:對(duì)TTX和μ-CTX敏感性均低。
鈉通道的特征:
1、電壓依賴性。
2、激活和失活速度快。
3、有特異激活劑和阻滯劑:
激活劑:樹蛙毒素(batrachotoxin,BTX)、木藜蘆毒素(grayanotoxin,GTX)。
阻滯劑:河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)、蛤蚌毒素(saxitoxin,STX)。
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第二節(jié) 鉀通道(potassium channels)
是選擇性允許鉀離子跨膜(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2016臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記第二十章)通過的離子通道。
是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、作用最復(fù)雜的一類離子通道。廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細(xì)胞。鉀通道在調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活動(dòng)中起重要作用。
鉀通道按其電生理特征不同分三類:
1、電壓依賴性鉀通道(voltage-dependent K+ channels):其活性受膜電位變化的調(diào)控。
(1)延遲整流鉀通道(delayed rectifier K+ channels):其電流為Ik,與膜的復(fù)極化有關(guān)。
在心肌細(xì)胞存在兩種主要的延遲整流鉀通道:
1)慢激活整流鉀電流—Iks
2)快激活整流鉀電流—Ikr
二者為心肌細(xì)胞動(dòng)作電位復(fù)極3期的主要離子流。Ⅲ類抗心律失常藥選擇阻滯Ikr,延長(zhǎng)APD。
在人心房肌細(xì)胞存在異種超快速延遲整流鉀電流—Ikur,外向電流,在調(diào)控心房復(fù)極中有重要作用。
(2)瞬時(shí)外向鉀通道(transient outward K+ channels):其電流為Ito,參與動(dòng)作電位1期復(fù)極過程。
(3)起搏電流(pacemaker channels, If):為超極化激活時(shí)間依賴性內(nèi)向整流電流,是竇房結(jié)、房室結(jié)、希浦系統(tǒng)起搏電流之一。
2、鈣依賴性鉀通道(Ca2+-dependent K+ channels):其電流為Ik(Ca),是一類具有電壓和Ca2+依賴鉀通道。
在血管平滑肌,它為調(diào)節(jié)其肌源性張力的主要離子通道之一。
3、內(nèi)向整流鉀通道(inward rectifier K+ channels)
(1)內(nèi)向整流鉀通道(inward rectifier K+ channels):其電流為Ikl 。
心房肌、心室肌和普肯耶細(xì)胞均有此通道,竇房結(jié)則無。主要維持4相靜息電位。
(2)ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive K+ channels):其電流為:Ik(ATP)
為代謝調(diào)節(jié)K+外流通道。骨骼肌、心臟血管平滑肌、胰腺B細(xì)胞、神經(jīng)、內(nèi)分泌細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞均有分布,對(duì)機(jī)體細(xì)胞的功能有重要的調(diào)節(jié)意義。
開放劑:克羅卡林(cromakalim)、二氮嗪(diazoxide)、阿普卡林(aprikalim)、吡那地爾(pinacidil)。
臨床應(yīng)用:抗高血壓、心絞痛、心肌梗死、充血性心衰、中樞性鎮(zhèn)咳等。
阻滯劑:格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、索他洛尓(sotalol)。
臨床應(yīng)用:2型糖尿病、抗心律失常。
(3)乙酰膽堿及獲的鉀通道(acetylcholine-activated K+ channels):其電流為Ik(Ach)
具有內(nèi)向整流性,存在于竇房結(jié)、房室結(jié)和心房肌細(xì)胞。
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第三節(jié) 氯通道(chloride channels)
氯離子是機(jī)體細(xì)胞最富于生理意義的離子,他在細(xì)胞內(nèi)外的轉(zhuǎn)運(yùn),除了Cl--HCO3-、Na+-K+-2Cl-和K+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)外,還可通過氯離子通道進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。氯離子通道的生理作用是:在興奮性細(xì)胞為穩(wěn)定膜電位和抑制動(dòng)作電位的產(chǎn)生(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2016臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記第二十章)。在肥大細(xì)胞等非興奮細(xì)胞維持其負(fù)的膜電位,為膜外 Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)提供驅(qū)動(dòng)力。該通道還在調(diào)節(jié)細(xì)胞體積、維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定中起重要作用。
1、電壓敏感性氯通道,分三型:
(1)1—型通道(ClC-1):骨骼肌氯通道。激活產(chǎn)生內(nèi)相整流電流,在復(fù)極化和穩(wěn)定膜電位中起作用。
(2)2—型通道(ClC-2):細(xì)胞腫脹和胞外酸中毒時(shí)激活,產(chǎn)生內(nèi)相整流電流。
(3)3—型通道(ClC-3):為外向整流和無時(shí)間依賴性電流。主要分布在腎臟。
2、囊性纖維跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)
該通道是一種cAMP調(diào)節(jié)通道,具有輕度外向整流特性,cAMP通過PKA、cGMP、PKC調(diào)節(jié)。分布在上皮細(xì)胞,與水鹽的分泌和重吸收有關(guān)。心肌細(xì)胞CAMP增加時(shí)CFTR開放,APD縮短。
3、GABA受體氯通道:詳見地西泮的作用機(jī)制。
第四節(jié) 鈣通道(calcium channels)
1、電壓門控性鈣通道(voltage-gated Ca2+ channels)
(1)L-型(long-lasting):細(xì)胞興奮鈣內(nèi)流的主要途徑,二氫吡啶類可選擇阻斷。
(2)T-型(transient type):多見心臟傳導(dǎo)組織,調(diào)節(jié)心臟自律性。
(3)N-型(neuronal type):主要存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
(4)P-型(pukinje type):主要存在于大腦。
(5)Q-型:存在小顆粒細(xì)胞、海馬三角細(xì)胞和脊髓中間神經(jīng)元。
(6)R-型:存在于神經(jīng)細(xì)胞。
特征:
(1)電壓依賴性:去極化通道開放所需電壓各類型不一樣。
(2)激活速度緩慢
(3)對(duì)離子的選擇性低:鈉離子也可通過。
2、受體門控性鈣通道(receptor-operated Ca2+ channels):是儲(chǔ)鈣進(jìn)入胞漿的主要途徑。
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第五節(jié) 鈣通道阻滯藥分類
1、1987WHO根據(jù)藥物對(duì)鈣通道的選擇性分類(環(huán)球網(wǎng)校醫(yī)學(xué)考試網(wǎng)提供2016臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師藥理學(xué)復(fù)習(xí)筆記第二十章):
1)選擇性鈣通道阻滯藥:Ⅰ類:維拉帕米;Ⅱ類:硝苯地平;Ⅲ類:地爾硫卓。
2)非選擇性鈣通道阻滯藥:Ⅳ類:氟桂利嗪;Ⅴ類:普尼拉明;Ⅵ類:其他。
2、1992國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)根據(jù)電壓依賴性鈣通道(L、T、N、P、R、Q)分類:
?、耦悾哼x擇性作用于L型鈣通道藥物
Ⅰa:二氫吡啶類:硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)
Ⅰb:地爾硫卓類:地爾硫卓(diltiazem)、克侖硫卓(clentiazem)、二氯呋利(diclofurine)
?、馽:苯烷胺類:維拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil)
?、馾:粉防己堿(tetrandrine)
?、蝾悾哼x擇性作用于其他鈣通道的藥物
1)T型鈣通道:米貝地爾(mibefraclil)、苯妥英(phenytoin)
2)N型鈣通道:conotoxin
3)P型鈣通道:某些蜘蛛毒素。
?、箢悾悍沁x擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥:普尼拉明(prenylamine)、芐普地爾(bepridil)、卡羅維林(carover-ine)、氟桂利嗪(flunarizine)
3、按應(yīng)用時(shí)間先后分類:
1)第一代:硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓。
2)第二代:非洛地平(felodipine)、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等。
3)第三代:普尼地平、氨氯地平、芐普地爾等。
【藥理作用】
1、對(duì)心肌的作用
1)負(fù)性肌力作用 2)負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用。
2、對(duì)平滑肌的作用
1)血管平滑肌 2)其他平滑肌
3、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用
1)減少鈣內(nèi)流,減輕鈣超載動(dòng)脈壁損害。
2)抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成,增加血管順應(yīng)性。
3)抑制脂質(zhì)過氧化,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。
4)硝苯地平可因增加細(xì)胞內(nèi)CAMP,促進(jìn)膽固醇水解。
4、對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響。
1)保護(hù)紅細(xì)胞的穩(wěn)定。 2)抑制血小板活化。
5、對(duì)腎功能的影響—排鈉利尿作用。
【臨床應(yīng)用】
1、高血壓 2、心絞痛 3、心律失常 4、腦血管疾病
5、其他:抗動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管痙攣性疾病、支氣管哮喘、偏頭痛等。
【不良反應(yīng)】
嚴(yán)重的不良反應(yīng)有:低血壓、心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心功能抑制等。
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