臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試輔導(dǎo):巨人癥和肢端肥大癥

　　臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試輔導(dǎo):巨人癥和肢端肥大癥

　　概述

　　巨人癥(gigantism)和肢端肥大癥(acromegaly)系腺腦垂體生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤或增生，分泌生長(zhǎng)激素過(guò)多，引起軟組織、骨骼及內(nèi)臟的增生肥大及內(nèi)分泌代謝紊亂。生長(zhǎng)激素(GH)分泌過(guò)多，在骨前閉合之前引起巨人癥(gigantism)，而在骨骺閉合之后導(dǎo)致肢端肥大癥 (acromegaly) .同一患者可兼有巨人-肢端肥大癥。疾病早期體格、內(nèi)臟普遍性增大，垂體前葉功能亢進(jìn)，晚期體力衰退，垂體前葉因GH瘤壓迫而引起繼發(fā)性垂體前葉功能減退。本病占垂體瘤中第二位。男女之比為1.1∶1.發(fā)病年齡在肢端肥大癥中以31～40歲組最多。

　　病因和發(fā)病機(jī)制  環(huán) 球 網(wǎng)校

　　生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多的原因主要有垂體性和垂體以外的原因。

　　①垂體性：

　　占99%，巨人癥患者垂體大多為生長(zhǎng)激素細(xì)胞增生，少數(shù)為腺瘤;肢端肥大癥患者垂體內(nèi)大多為生長(zhǎng)激素細(xì)胞腺瘤，少數(shù)為增生或腺癌。發(fā)生在垂體部位的病理類型有致密顆粒型或稀疏顆粒型GH細(xì)胞腺瘤或增生、GH和PRL混合細(xì)胞腺瘤、促催乳生長(zhǎng)激素細(xì)胞(mammosoma-totroph cell)腺瘤、嗜酸干細(xì)胞腺瘤、多激素分泌細(xì)胞腺瘤，偶可為多內(nèi)分泌腺瘤病 1 型的組成部分;

　　②垂體外性：

　　異位 GH 分泌瘤(如膜腺癌、肺瘤)，GHRH分泌瘤 ( 如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、膜島細(xì)胞瘤、支氣管和腸道類癌等)。 環(huán) 球 網(wǎng)校

　　發(fā)病機(jī)制

　　垂體瘤發(fā)生的機(jī)制不明，可由于興奮性 G 蛋白的調(diào)節(jié)α亞單位發(fā)生點(diǎn)突變，而使腺昔酸環(huán)化酶自動(dòng)激活，通過(guò) cAMP 使蛋白磷酸化及細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，導(dǎo)致生長(zhǎng)激素分泌瘤的發(fā)生。異位 GHRH 可見于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤如類癌、甲狀腺髓樣癌、膜島細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌等，但臨床不表現(xiàn)為肢端肥大癥，這與腫瘤惡性度高，患者壽限大為縮短，尚未能達(dá)到充分表現(xiàn)，以及所合成的 GHRH 量尚不足以刺激垂體分泌過(guò)多的 GH 有關(guān)。大多垂體瘤直徑 > 10mm ，大約三分之一腫瘤已伸向鞍外，約三分之一腫瘤具有侵襲性，如影響骨和硬腦膜，腫瘤還可同時(shí)分泌其它激素如 PRL、TSH 、ACTR 等。由于 GH 分泌過(guò)多。繼而使 IGF-1 產(chǎn)生過(guò)多。引起骨和軟組織增生過(guò)度和代謝異常。

　　病理生理 環(huán) 球 網(wǎng)校

　　本病主要病理由于生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多所致，正常成人血漿生長(zhǎng)激素濃度基值為3～5ng/ml，而本病患者可高達(dá)100～1000ng/ml.治療后可下降至正常水平。過(guò)多的生長(zhǎng)激素可促進(jìn)機(jī)體蛋白質(zhì)等合成性代謝，有氮、磷、鉀的正平衡，鈣的吸收增加，鈉亦趨正平衡。表現(xiàn)為全身軟組織、臟器及骨骼的增生肥大;糖代謝方面有致糖尿病傾向，降低胰島素降血糖的敏感性，脂肪代謝方面有促進(jìn)脂肪動(dòng)員及分解作用以致血漿游離脂肪酸增高，生酮作用加強(qiáng)。此外，本癥中尚有泌乳激素，促性腺激素等影響。早期垂體功能顯著亢進(jìn)，晚期部分激素分泌功能衰退，尤其是促性腺激素等衰退較明顯，形成了本癥的復(fù)雜癥群。

　　臨床表現(xiàn)

　　一、巨人癥常始于幼年，生長(zhǎng)較同齡兒童高大，持續(xù)長(zhǎng)高直到性腺發(fā)育完全，骨骺閉合，身高可達(dá) 2m 或以上。若缺乏促性腺激素，性腺不發(fā)育，骨骺不閉合，生長(zhǎng)激素可持續(xù)加速長(zhǎng)高。軟組織增生可表現(xiàn)為面部粗糙、手腳增厚增大，心肺、內(nèi)臟增大。若垂體瘤發(fā)展，迫使其他激素分泌減少，可導(dǎo)致腺垂體功能減退，精神不振，全身無(wú)力，毛發(fā)脫落，性欲減退，生殖器萎縮。若原有糖尿病可自然緩解 (Houssay 現(xiàn)象 ) .多數(shù)可因心血管疾病而死亡。 血漿生長(zhǎng)激素、 IGF-1 增高;過(guò)多生長(zhǎng)激素可拮抗膜島素作用，在葡萄糖負(fù)荷后可呈糖耐量減低或糖尿病曲線;升高的生長(zhǎng)激素水平不為糖負(fù)荷所抑制。

　　二、肢端肥大癥肢端肥大癥發(fā)生率每年 l00 萬(wàn)人中約為 3人，男女相當(dāng)，多見于31~ 50歲。絕大多數(shù)是由垂體瘤所引起。起病一般緩慢，使診斷延誤 15~20 年，臨床表現(xiàn)決定于垂體瘤本身大小、發(fā)展速度、生長(zhǎng)激素分泌情況以及對(duì)正常垂體組織壓迫的影響。股端肥大癥既有生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多，又可有促性腺激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，使功能亢進(jìn)與功能減退相混雜?；颊呖捎熊浫酢⒎α?、缺乏活力。

　　垂體瘤可引起頭痛、視物模糊、視野缺損、眼外肌麻痹、復(fù)視;大多數(shù)可因生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多而引起骨、軟骨、關(guān)節(jié)和軟組織生長(zhǎng)過(guò)度而出現(xiàn)一系列癥狀，如皮膚粗厚、皮脂腺分泌亢進(jìn) ( 油質(zhì)感 ) ，汗腺分泌亢進(jìn)而有多汗，頭面部表現(xiàn)尤為突出，唇肥厚，鼻唇溝皮褶隆起，頭顱皮膚明顯增厚褶疊呈腦回狀，額部皮膚皺褶肥厚，鼻增寬，舌大。頭圍增大，下頜增大前突，齒距增寬，咬合困難，可有顳頜關(guān)節(jié)炎，眉弓和顴骨過(guò)長(zhǎng)，鼻竇增大，聲帶變粗厚，發(fā)音低沉。手腳粗大、肥厚、手指變粗，不能做精細(xì)動(dòng)作，所備鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺碼?？捎衅つw色素沉著、黑棘皮病和多毛。骨關(guān)節(jié)病和關(guān)節(jié)痛發(fā)生率較高，累及肩、髖、膝關(guān)節(jié)、腰骶椎，關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙，關(guān)節(jié)僵硬，脊柱后突并有桶狀胸，換氣功能障礙，可促使肺部疾病的發(fā)生。

　　患者可伴有催乳素分泌過(guò)多，而表現(xiàn)月經(jīng)紊亂、溢乳、不育，男性則有性欲減退和陽(yáng)痿。 腕部軟組織增生可壓迫正中神經(jīng)，引起腕管綜合征。腰椎肥大可壓迫神經(jīng)根而有劇烈疼痛。內(nèi)臟亦可增大，尤其心臟、腎增大明顯，甲狀腺也可增大。足跟墊 (heel pad) 可增厚，肌軟弱 無(wú)力，甚至表現(xiàn)肌痛。

　　肢端肥大癥患者預(yù)后較差，病殘和死亡率較高，顯然與并發(fā)癥增多有關(guān)，平均壽命減少 10 年?；颊呖捎猩L(zhǎng)激素分泌過(guò)多而表現(xiàn)膜島素抵抗，糖耐量減低 (29%~45%) 乃至糖原病 (10%~20%) ，膜島素分泌增多引起高膜島素血癥，可伴有高甘油三酯血癥，脂蛋白脂酶和肝甘油三醋酶活性降低。肺部疾病發(fā)生率增高，肺功能異常，肺活量降低，總肺量增加，可有上呼吸道和小氣道狹窄，從而增加呼吸道感染、喘鳴和呼吸困難;可有睡眠呼吸暫停綜癥，與舌大后脫垂、吸氣性咽下部塌陷有關(guān)，故而增加患者死亡率。

　　心血管疾病主要表現(xiàn)為心肌肥厚、間質(zhì)纖維化、心臟擴(kuò)大、左心室功能減退、心力衰竭、 自血壓、冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化。高血壓與鈉潴留、細(xì)胞外容量增加、腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)活性降低、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加有關(guān)。心血管病變與 GH 升高和漫長(zhǎng)病程有關(guān)系。

　　股端肥大癥患者可有 1，25(OH) 2 D 3 水平增高，而有腸道鈣吸收增加和高尿鈣、尿結(jié)石增加。若有高鈣血癥應(yīng)考慮伴有甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥 ( 多內(nèi)分泌腺瘤病 ) .高磷血癥與腎小管 陽(yáng)吸收增加有關(guān)。此外，骨轉(zhuǎn)換增加，有助于骨質(zhì)疏松的發(fā)生。結(jié)腸息肉發(fā)生率高且結(jié)腸、直腸癌發(fā)生率增高，與皮垂 (skin tags) 增多相關(guān)。

　　實(shí)驗(yàn)室及其他檢查

　　1、GH測(cè)定正常人一般<0.235nmol/L(5ng/ml)。本病基礎(chǔ)值>0.705 nmol/L(15ng/ml)，活動(dòng)期可高達(dá)4.7 nmol/L(100ng/ml)。24小時(shí)GH水平總值較正常人高l0~15倍，GH分泌脈沖數(shù)增加2~3倍，基礎(chǔ)GH水平增加達(dá)16~20 倍;IGF-1升高反映24小時(shí) GH 分泌總體水平，可作為篩選和疾病活動(dòng)性指標(biāo)，也可作為肢端肥大癥治療是否有效的指標(biāo)。TRH、 LETRET 興奮試驗(yàn)可有 GH 反常升高;GHRH 、生長(zhǎng)抑素不能改變 GH 水平;左旋多巴試驗(yàn)可正?；蛏?。

　　2、葡萄糖抑制試驗(yàn)口服葡萄糖100g，服糖前和服糖后1/2、1、2、3、4小時(shí)分別抽血測(cè)GH，正常人服糖后1小時(shí)GH降至0.047 nmol/L(1ng/ml)以下及2小時(shí)后降至0.235 nmol/L(5ng/ml)以下、4小時(shí)后又回升至0.235 nmol/L以上。本病患者GH分泌不受抑制。

　　3、X線檢查可見顱骨板增厚、頭顱增大，多數(shù)患者可見蝶鞍擴(kuò)大、前后突破壞、鼻竇增大。

　　4、下丘腦垂體區(qū)CT 、MRI 對(duì)診斷有較大幫助;CT、MRI不僅適用于顱腦病變而且亦可探查胸腔、腹腔等部位的病變。

　　診斷

　　本癥典型病例，僅憑癥狀及體征，已能診斷。但早期病例不典型者，診斷不易。有時(shí)必須隨訪觀察，方可定論。診斷依據(jù)有四點(diǎn)：

　　1.典型面貌，肢端肥大等全身征象。

　　2.X線片骨骼發(fā)現(xiàn)。

　　3.內(nèi)分泌檢查 ①多次測(cè)定血漿生長(zhǎng)激素(GH)濃度，一般>20ng/ml.②葡萄糖抑制試驗(yàn)血漿GH不被抑制到5ng/ml以下。③用L-多巴或溴隱亭后血漿GH可被抑制，而正常人反見升高。④經(jīng)胰島素低血糖、精氨酸以及胰高糖素等刺激后血漿GH濃度明顯升高。⑤TRH興奮試驗(yàn)：興奮后血漿GH>基值血漿GH50%且血漿GH絕對(duì)值增加>10ng/ml.⑥經(jīng)LRH100μg靜脈注射后血漿GH可見明顯升高。⑦腦脊液GH測(cè)定，如腦脊液中GH>2.6ng/ml者，可示垂體GH瘤已向鞍上擴(kuò)展。⑧近年來(lái)測(cè)生長(zhǎng)介素C示明顯升高(正常值為75～200ng/ml)對(duì)診斷也有幫助。

　　4.蝶鞍區(qū)壓迫癥群 除典型癥狀體征外，蝶鞍增大，床突被侵蝕，指端骨叢毛狀，以及其他顱骨、長(zhǎng)骨及脊椎骨X線片上表現(xiàn)皆為診斷本癥的重要依據(jù)。葡萄糖耐量減低，血清無(wú)機(jī)磷增高對(duì)本癥活動(dòng)性的診斷有幫助。

　　鑒別診斷

　　1.類肢端肥大癥體質(zhì)性或家族性，本病從幼嬰時(shí)開始，有面貌改變，體型高大類似肢端肥大癥，但程度較輕，蝶鞍不擴(kuò)大血中GH水平正常。

　　2.手足皮膚骨膜肥厚癥以手足、頸、臉皮膚肥厚而多皺紋為特征，臉部多皮脂溢出、多汗，脛骨與橈骨等遠(yuǎn)端骨膜增厚引起踝、腕關(guān)節(jié)部顯著肥大癥，但無(wú)內(nèi)分泌-代謝紊亂，血中GH水平正常。蝶鞍不擴(kuò)大，顱骨等骨骼變化不顯著為重要鑒別依據(jù)。此外，如空泡蝶鞍、類無(wú)睪癥及異位生長(zhǎng)素瘤亦需加以鑒別。  環(huán) 球 網(wǎng)校

　　3、畸形骨炎可表現(xiàn)有脊柱彎曲、顱骨增大、長(zhǎng)骨增厚等，但軟組織不增生，面部極少受影響，沒(méi)有肢端肥大表現(xiàn)。

　　治療

　　一、藥物治療

　　1.溴隱亭溴隱亭能刺激正常人分泌生長(zhǎng)激素，但能抑制本癥病人分泌生長(zhǎng)激素及泌乳素，抑制生長(zhǎng)激素需較大劑量，為了避免反應(yīng)，必須從極小劑量(1.25mg)開始，于睡前進(jìn)餐時(shí)與食物同服，初每日一次，數(shù)日后能適應(yīng)者可隔3～7日增加1.25～2.5mg，漸漸達(dá)需要量，有時(shí)每日需60～70mg，一般在15mg以上，分二三次口服。約2周后開始見癥狀減輕，壓迫癥減少;2～3月后呈明顯療效甚而腫瘤縮小，GH、PRL明顯下降者約2/3左右。此藥系多巴胺加強(qiáng)劑，對(duì)生長(zhǎng)激素分泌僅起抑制作用，必須持續(xù)治療數(shù)年(有報(bào)告7年以上者)，但停藥后易復(fù)發(fā)，如無(wú)效或復(fù)發(fā)者常須輔以手術(shù)或放射治療。常見反應(yīng)為惡心、嘔吐、便秘、頭暈、低血壓、雷諾現(xiàn)象、紅斑肢痛等。此藥可用于小腺瘤或大腺瘤已有鞍外壓迫癥者，不論術(shù)前后或放射前后均可見效。為目前首選藥物。

　　2.生長(zhǎng)抑素類似物(1)Sandostatin(SMS201-995，簡(jiǎn)稱SMS)：

　　它是生長(zhǎng)抑素(Somatostatin，SS14)的八肽類似物。SMS比SS14抑制GH效力及特異性明顯提高，作用時(shí)間顯著延長(zhǎng)。廣泛的臨床應(yīng)用證實(shí)SMS治療肢端肥大癥療效顯著，對(duì)手術(shù)后及放療后病情仍活動(dòng)者帶來(lái)希望。劑量開始50μg，皮下注射，每12小時(shí)1次，而后增至100μg，每日2～3次?？墒拱Y狀緩解，胰島素輕度下降，血糖升高。副作用為注射部位疼痛和胃腸道癥狀如惡心、腹脹、腹痛、腹瀉等。

　　(2)BIM23014(BIM-LA)：

　　是一種新長(zhǎng)效型生長(zhǎng)抑素類似物，能抑制正常人和肢端肥大癥病人的GH分泌。是一種緩慢釋放的藥物，可避免重復(fù)肌注或持續(xù)給藥的不便。每2周肌注BIM-LA30mg，療效佳。副作用為注射部位輕疼痛，一時(shí)性軟便，偶見膽結(jié)石。對(duì)手術(shù)及放療后未愈者，BIM-LA是較好的藥物。

　　二、手術(shù)治療應(yīng)作為首選，經(jīng)蝶顯微外科操作下，可直接看到腫瘤組織，并避開視交叉和視神經(jīng)，將腫瘤完全切除;蝶鞍內(nèi)微腺瘤 ( l 0mm ) 尤其向鞍上發(fā)展或伸向海綿竇者手術(shù)治愈率降低。術(shù)后基礎(chǔ)血漿GH應(yīng) <5 μ g/L， 葡萄糖負(fù)荷后血漿 GH 應(yīng) <2 μ g/L 可作為治愈標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)并發(fā)癥有尿崩癥，腦脊液鼻漏，腦膜炎，鼻竇炎，腺垂體功能減退等。 環(huán) 球 網(wǎng)校

　　三、放射治療適用于術(shù)后仍有殘余腫瘤的輔助治療或疾病早期腫瘤較小，無(wú)視力改變和壓迫癥狀時(shí)，防止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，減少激素合成和分泌。放療的缺點(diǎn)是不能迅速使腫瘤縮小，改善視力，并減少 GH 分泌。放療包括常規(guī)高電壓照射，總量 45~50Gy ，每周 5 次，共 4~5 周，療效一般需要 2~10 年才能顯示。放療經(jīng) 問(wèn)年可導(dǎo)致腺垂體功能減退，尤其是原先已行垂體手術(shù)者。α粒子照射需要有回旋加速器，提供 90Gy ，可使小腺瘤和大腺瘤分別經(jīng) 3 年和 5 年才使血漿 GH<5 μ g/L， 腺垂體功能減退癥見于約二分之一患者。質(zhì)子束放療可提供 120Gy ，三分之一患者可在2年內(nèi)血漿GH<5ug/L ，但在平均2~8年后可發(fā)生腺垂體功能減退癥。伽瑪?shù)稙榱Ⅲw放療，適用于垂體小病變，可防止視交叉、視神經(jīng)和海綿竇結(jié)構(gòu)的損傷，但其療效尚待證實(shí)。

　　四、其他有垂體功能減退者，有高代謝率或甲亢者、糖尿病、尿崩癥等癥群者應(yīng)采用各種對(duì)癥治療。有嚴(yán)重頭痛者亦須給予適當(dāng)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑，但須避免成癮藥物。

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