2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第五章

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　　第五章 腎上腺素受體阻斷藥

　　腎上腺素受體阻斷藥(adrenoceptor blocking drugs)又稱腎上腺素受體拮抗劑(adrenoceptor antagonists)能夠阻斷腎上腺素受體從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用。對(duì)于整體動(dòng)物，它們的作用強(qiáng)度取決于機(jī)體的去甲腎上腺素能神經(jīng)張力。這些藥物按對(duì)a和b腎上腺素受體選擇性的不同，分為a受體阻斷藥、b受體阻斷藥及a、b受體阻斷藥三大類。

　　第一節(jié) a腎上腺素受體阻斷藥

　　a受體阻斷藥能選擇性的與a腎上腺素受體結(jié)合，其本身不激動(dòng)或較弱的激動(dòng)腎上腺素受體，卻能妨礙去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥與a受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗腎上腺素作用。它們能將腎上腺素的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用，這個(gè)現(xiàn)象稱為“腎上腺素樣作用的翻轉(zhuǎn)”(adrenaline reversal)。著可解釋為a受體阻斷藥選擇性的阻斷了與血管收縮有關(guān)的a受體，與血管舒張有關(guān)的b受體未被阻斷，所以腎上腺素的血管收縮作用被取消，而血管舒張作用得意充分的表現(xiàn)出來(lái)。對(duì)于對(duì)于主要作用于血管a受體的去甲腎上腺素，它們只取消或減弱其升壓作用而無(wú)“翻轉(zhuǎn)作用”。對(duì)于主要作用于b受體的異丙腎上腺素的降壓作用則無(wú)明顯影響。

　　a受體阻斷藥具有較廣泛的藥理作用，根據(jù)這類藥物對(duì)a1、a2受體選擇性的不同，可將其分為三類：

　　1. 非選擇性a受體阻斷藥

　　短效類：酚妥拉明、妥拉唑啉 長(zhǎng)效類：酚芐明

　　2. 選擇性a1受體阻斷藥，如哌唑嗪(prazosin)

　　3. 選擇性a2受體阻斷藥，如育亨賓(yohimbine)，主要用做科研的工具藥。

　　一、非選擇性a受體阻斷藥

　　酚妥拉明和妥拉唑啉

　　酚妥拉明(phentolamine)和妥拉唑啉(tolazoline)

　　【體內(nèi)過(guò)程】酚妥拉明生物利用度低，口服效果僅為注射給藥的20%?？诜?0min血藥濃度達(dá)峰值，作用維持約3-6h;肌內(nèi)注射作用維持30-45min。大多以無(wú)活性的代謝物從尿中排泄。妥拉唑啉口服吸收緩慢，排泄較快，以注射給藥為主。

　　【藥理作用】酚妥拉明和妥拉唑啉與a受體以氫鍵、離子鍵或范得華力結(jié)合，較為疏松，易于解離，故能競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷a受體，對(duì)a1、a2受體具有相似的親和力，可拮抗腎上腺素的a型作用，它們可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，但增加激動(dòng)藥的劑量仍可達(dá)到最大效應(yīng)。妥拉唑啉的稍弱。

　　1. 血管 靜脈注射能使血管舒張，血壓下降，對(duì)靜脈和小靜脈的a受體阻斷作用比其對(duì)小動(dòng)脈做強(qiáng)，使肺動(dòng)脈和外周血管阻力下降。其主要機(jī)制是對(duì)血管平滑肌a1受體的阻斷作用和直接舒張血管作用。

　　2. 心臟 具有心臟興奮作用，使心肌收縮力增強(qiáng)，心率加快，心排出量增加。這種興奮作用部分由血管舒張、血壓下降，反射性興奮交感神經(jīng)引起的;部分是阻斷神經(jīng)末梢突觸前膜a2受體，從而促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，激動(dòng)心臟b1受體的結(jié)果。偶可致心率失常。此外，酚妥拉明尚有阻斷K+通道的作用。

　　3. 其他 有擬膽堿作用，使胃腸道平滑肌興奮。有組胺樣作用，使胃酸分泌增加。酚妥拉明可引起皮膚潮紅等。妥拉唑啉可增加唾液腺、汗腺等分泌。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1. 治療外周血管痙攣性疾病，如肢端動(dòng)脈痙攣性疾病等。

　　2. 在靜脈滴注去甲腎上腺素發(fā)生外漏時(shí)，可用酚妥拉明10mg或妥拉唑啉25mg溶于10-20ml生理鹽水中，做皮下浸潤(rùn)注射。也用于腎上腺素等擬交感胺藥物過(guò)量所導(dǎo)致的高血壓。

　　3. 用于腎上腺素嗜鉻細(xì)胞瘤的鑒別診斷、其驟發(fā)高血壓危象以及手術(shù)前準(zhǔn)備，能使嗜鉻細(xì)胞瘤所致的高血壓下降。做鑒別診斷試驗(yàn)時(shí)，可引起嚴(yán)重低血壓，曾有致死的報(bào)告，故應(yīng)特別慎重。

　　4. 抗休克 能使心排出量增加，血管舒張，外周阻力降低，并能夠、降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫的發(fā)生，從而改善休克狀態(tài)時(shí)的內(nèi)臟血液灌注，解除微循環(huán)障礙。尤其對(duì)休克癥狀改善不佳而左室充盈壓增高者療效好。適用于感染性、心源性和神經(jīng)源性休克。但給藥前必須補(bǔ)足血容量。有人主張合用去甲腎上腺素，目的是對(duì)抗去甲腎上腺素的a型收縮血管的作用，保留其加強(qiáng)心肌收縮力的作用。

　　5. 有報(bào)告用酚妥拉明等血管擴(kuò)張藥治療其他藥物無(wú)效的急性心肌梗死及充血性心臟病所導(dǎo)致的心力衰竭。

　　【不良反應(yīng)】常見的反應(yīng)有低血壓、胃腸平滑肌興奮所導(dǎo)致的腹痛、腹瀉、嘔吐和誘發(fā)潰瘍病(可能與其激動(dòng)膽堿受體作用有關(guān))。靜脈給藥有時(shí)可引起嚴(yán)重的心率加快、心律失常和心絞痛，因此必須緩慢注射或滴注。胃炎、十二指腸潰瘍病、冠心病患者慎用。

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　　酚芐明

　　酚芐明(phenoxybenzamine)

　　【藥理作用】酚芐明可與a受體形成牢固的共價(jià)鍵。在離體實(shí)驗(yàn)時(shí)，即使加入高濃度的兒茶酚胺也難與之競(jìng)爭(zhēng)，達(dá)不到最大效應(yīng)，屬于非競(jìng)爭(zhēng)性a受體阻斷藥。

　　酚芐明能舒張血管，降低外周阻力。由于血壓下降所引起的反射作用，加上阻斷突觸前膜a2受體作用和對(duì)身軀-1、攝取2的抑制作用，可使心率加快。酚芐明除可阻斷a受體外，在高濃度應(yīng)用時(shí)，還具有5-HT及抗組胺作用。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1. 用于外周血管痙攣性疾病。

　　2. 抗休克 適用于治療感染性休克

　　3. 治療嗜鉻細(xì)胞瘤

　　4. 治療良性前列腺增生 用于前列腺增生引起的排尿困難

　　【不良反應(yīng)】直立性低血壓、反射性心動(dòng)過(guò)速等。

　　二、選擇性a1受體阻斷藥

　　選擇性a1受體阻斷藥對(duì)動(dòng)脈和靜脈的a1受體有較高的選擇性阻斷作用，因此在拮抗去甲腎上腺素和腎上腺素的升壓作用同時(shí)，無(wú)促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素的作用，無(wú)明顯加快心率的作用。

　　臨床常用的有：哌唑嗪等。

　　三、選擇性a2受體阻斷藥

　　育亨賓為選擇性a2受體阻斷藥，主要用于實(shí)驗(yàn)研究，并可用于治療男子性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。

　　第二節(jié) b腎上腺素受體阻斷藥

　　b腎上腺素受體阻斷藥(b-arenoceptor blocker)能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)拮抗b受體，從而拮抗其b型擬腎上腺素作用。它們與激動(dòng)藥呈典型的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗(如普萘洛爾對(duì)異丙腎上腺素)。本類藥物還具有一定的內(nèi)在擬交感活性，因此上述兩類藥物可分為有內(nèi)在擬交感活性和無(wú)內(nèi)在擬交感活性，還分為非選擇性的(b1、b2受體阻斷藥)和選擇性的(b1受體阻斷藥)兩類。

　　【藥理作用】

　　1. b受體阻斷作用

　　⑴心血管系統(tǒng)：在整體動(dòng)物，b受體阻斷藥的作用也取決于機(jī)體去甲腎上腺素能神經(jīng)張力以及對(duì)b受體亞型的選擇性。例如，它對(duì)正常人休息時(shí)心臟作用較弱，當(dāng)心臟交感神經(jīng)張力增高時(shí)(如運(yùn)動(dòng)或病理狀態(tài))，對(duì)心臟的抑制作用明顯。主要由于阻斷心臟b1受體，可使心率減慢，心肌收縮力減弱，心排出來(lái)年感減少，心肌耗氧量下降，血壓略降。b受體阻斷藥還能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo);非選擇性b受體阻斷藥普萘洛爾，其對(duì)血管b2受體也有阻斷作用，加上心肌功能受到抑制，反射性的興奮交感神經(jīng)引起血管收縮和外周阻力增加，肝腎和骨骼肌血流量減少。

　?、浦夤芷交。褐夤芷交〉腷2受體激動(dòng)時(shí)使支氣管平滑肌松弛，b受體阻斷藥則使之收縮而增加呼吸道阻力。但這種作用較弱，對(duì)正常人影響較少，只有在支氣管哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，有時(shí)可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。

　?、谴x：一般認(rèn)為人類脂肪的分解主要與激動(dòng)b1、b3受體有關(guān)，而肝糖原的分解與激動(dòng)a1、b2受體有關(guān)。因此b受體阻斷藥可抑制中樞交感神經(jīng)興奮所引起的脂肪分解，當(dāng)b受體阻斷藥與a受體阻斷藥合用時(shí)可拮抗腎上腺素的升高血糖作用。普萘洛爾并不影響正常人的血糖水平，也不影響胰島素的降低血糖作用，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)。這可能是其抑制了低血糖引起兒茶酚胺所致的糖原分解。b受體阻斷藥往往會(huì)掩蓋了低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時(shí)察覺。值得注意的是，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，b受體阻斷藥不僅可對(duì)抗機(jī)體對(duì)兒茶酚胺的敏感性增高，而且也可抑制甲狀腺素(T4)轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧谞钕僭彼?T3)的過(guò)程，可有效控制甲亢的癥狀。

　?、饶I素：b受體阻斷藥通過(guò)阻斷腎小球旁器細(xì)胞的b1受體而抑制腎素的釋放，這可能是其降血壓的原因之一。

　　2. 內(nèi)在擬交感活性 有些b腎上腺素阻斷藥與b受體結(jié)合后，除能阻斷受體外，對(duì)b受體具有部分激動(dòng)作用(partial agonistic action)，也稱內(nèi)在擬交感活性(intrinsic activity，ISA)。由于這種作用較弱，一般被其b受體阻斷作用所掩蓋。若對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物預(yù)先給予利血平以耗竭體內(nèi)的兒茶酚胺，使藥物的b阻斷作用無(wú)處發(fā)揮，這時(shí)再用b阻斷藥，如該藥具有ISA，其激動(dòng)b受體的作用便可表現(xiàn)出來(lái)，可致心率加速，心排出量增加等。ISA較強(qiáng)的藥物在臨床應(yīng)用時(shí)，其抑制心肌收縮力，減慢心率和收縮支氣管作用一般較不具ISA的藥物為弱。

　　3. 膜穩(wěn)定作用 實(shí)驗(yàn)證明，有些b受體阻斷藥具有局部麻醉作用和奎尼丁樣作用，這兩種作用都是由于其降低細(xì)胞對(duì)離子通透性所致，故稱膜穩(wěn)定作用。對(duì)人離體心肌細(xì)胞的膜穩(wěn)定作用僅在高于臨床有效血藥濃度幾十倍時(shí)才能發(fā)揮。此外，無(wú)膜穩(wěn)定作用的b受體阻斷藥對(duì)心率失常仍然有效。因此這一作用在常用量時(shí)與其治療作用的關(guān)系不大。

　　4. 普萘洛爾有抗血小板聚集作用。b受體阻斷藥尚有降低眼內(nèi)壓作用，這可能由于減少房水的形成所致。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1. 心律失常 對(duì)多種原因引起的快速型心率失常有效，如竇性心動(dòng)過(guò)速，全身麻醉藥或擬腎上腺素藥引起的心律失常等。

　　2. 心絞痛的心肌梗死 對(duì)心絞痛有良好的療效。對(duì)心肌梗死，長(zhǎng)親應(yīng)用可降低復(fù)發(fā)和猝死率，用量比抗心律失常的劑量要大。

　　3. 高血壓 4. 充血性心力衰竭

　　5. 其他 用于焦慮癥狀，輔助治療甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺中毒危象，對(duì)控制激動(dòng)不安，新動(dòng)過(guò)速和心律失常等癥狀有效，并能降低基礎(chǔ)代謝率。也用于嗜鉻細(xì)胞瘤和肥厚性心肌病，普萘洛爾亦試用于偏頭痛、肌震顫等。

　　【不良反應(yīng)及禁忌癥】一般不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道癥狀，偶見過(guò)敏性皮疹和血小板減少等。嚴(yán)重的不良反映常與應(yīng)用不當(dāng)有關(guān)，可導(dǎo)致嚴(yán)重后果，主要包括：

　　1. 心血管反應(yīng)：心臟功能抑制，特別是心功能不全、竇性新動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯的病人。具有ISA的b受體阻斷藥較少引起心動(dòng)過(guò)緩、負(fù)性肌力作用等心功能抑制。同時(shí)應(yīng)用維拉帕米或用于抗心律失常時(shí)應(yīng)特別注意緩慢性心律失常。對(duì)血管平滑肌b2受體阻斷作用可使外周血管收縮甚至痙攣，導(dǎo)致四肢發(fā)冷、皮膚發(fā)白，出現(xiàn)雷諾癥狀等。

　　2. 誘發(fā)或加劇支氣管哮喘 由于對(duì)支氣管平滑肌的b2受體阻斷作用，非選擇性b受體阻斷藥可使呼吸道阻力增加，誘發(fā)或加劇哮喘，選擇性b1受體阻斷及具有內(nèi)在擬交感活性的藥物，一般不引起上述的不良反應(yīng)，但這類藥物的選擇性往往是相對(duì)的，故對(duì)哮喘的病人仍應(yīng)慎重。

　　3. 反跳現(xiàn)象 長(zhǎng)期應(yīng)用b受體阻斷藥如突然停阿唷，可引起原來(lái)的病情加重，其機(jī)制與受體上調(diào)有關(guān)。

　　4. 其他 個(gè)別患者有幻覺、失眠和抑郁癥狀。

　　禁忌癥：禁用于嚴(yán)重左室心功能不全、竇性心動(dòng)過(guò)緩。

　　一、非選擇性b受體阻斷藥

　　普萘洛爾(propranolol，心得安)是等量的左旋和右旋異構(gòu)體的消旋品，僅左旋異構(gòu)體有阻斷b受體的作用。

　　【藥理及臨床應(yīng)用】具有較強(qiáng)的b受體阻斷作用，對(duì)b1和b2受體的選擇性很低，沒有內(nèi)在擬交感活性。用藥后心率減慢，心肌收縮力和心排出量減低，冠脈血流量下降，心肌耗氧量明顯減少，對(duì)高血壓病人可使其血壓下降，支氣管阻力也有一定程度的增加。可用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等。

　　本類藥物藥物還有納多洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾。

　　二、選擇性b1受體阻斷藥

　　阿替洛爾和美托洛爾

　　第三節(jié) a、b腎上腺素受體阻斷藥

　　本類藥物對(duì)a、b的阻斷作用選擇性不強(qiáng)，但對(duì)b受體的組大作用強(qiáng)于對(duì)a受體的阻斷作用。臨床主要用于高血壓的治療，以拉貝洛爾為代表。

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