2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學復習講義第七章

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　　第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復活藥

　　第一節(jié) 膽 堿 酯 酶

　　膽堿酯(ChE cholinesterase)，可分為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase)和假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙。

　　AChE通過下列三個步驟水解ACh：⑴ACh分子中帶正電荷的季銨陽離子頭以經(jīng)典引力與ACh的陰離子部位相結(jié)合，同時ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸羥基以共價鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復合物;⑵ACh與AChE的復合物裂解為膽堿和乙?；疉ChE;⑶乙酰化AChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復。

　　第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥

　　抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase)與ACh一樣有能與AChE結(jié)合，但結(jié)合6牢固，水解較慢，使AChE的活性受到抑制，從而導致膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。

　　抗膽堿酯酶藥可分為易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥。后者主要為有機磷酸酯類，具有毒理學意義。

　　一、易逆性抗膽堿酯酶藥

　　(一)易逆性抗膽堿酯酶藥一般特性

　　【藥理作用】

　　1. 眼 用藥后，結(jié)膜充血，瞳孔括約肌和睫狀肌收縮，導致瞳孔縮小和調(diào)節(jié)痙攣，視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)，眼內(nèi)壓下降。

　　2. 胃腸道 不同藥物對胃腸道平滑肌作用不同：新斯的明可促進胃的收縮及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃張力下降及增強嗎啡對胃的興奮作用。新斯的明還能促進食管的蠕動并使其張力增加，促進小腸、大腸的活動，促進腸內(nèi)容物的排出。

　　3. 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 大多數(shù)強效抗AChE藥對骨骼肌的主要作用是通過其抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，但亦有一定的直接興奮作用。一般認為抗AChE藥不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹，因后者引起肌肉麻痹主要是由于神經(jīng)肌肉運動終板去極化所致。

　　4. 其他作用 由于許多腺體如支氣管腺體、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸及胰腺 等細胞均受膽堿能神經(jīng)纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動所致的腺體分泌作用，高劑量時可增加基礎分泌率。這類藥物尚可引起細支氣管和輸尿管平滑肌收縮，使后者的蠕動增加。

　　此外，抗AChE藥物亦可影響心血觀系統(tǒng)。但較復雜。主要表現(xiàn)為心率減慢、心輸出量下降，大劑量尚見血壓下降，與藥物作用于延髓的血管運動中樞有關。對中樞各部位有一定興奮作用，但高劑量時常引起抑制或麻痹。

　　【臨床應用】

　　1. 重癥肌無力(myasthenia gravis) 為神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙所致的慢性疾病，表現(xiàn)為受累骨骼肌極易疲勞。這是一種自身免疫性疾病，主要為機體對自身突觸后運動終板的ACh受體產(chǎn)生免疫反應，在患者的血清中可見抗ACh的抗體。，從而導致ACh受體數(shù)目的減少。新斯的明、吡斯的明常用。

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　　2. 腹氣漲和尿潴留 新斯的明療效好。

　　3. 青光眼 毒扁豆堿

　　4. 競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時解毒 新斯的明、加蘭他敏。

　　5. 啊爾茨海默病(Alzheimer,s disease) 他克林、donepezil

　　【不良反應】詳見有機磷酸酯類

　　(二)常用易逆性抗AChE藥

　　1. 新斯的明(neostigmine) 可抑制AChE活性而發(fā)揮完全擬膽堿作用，即可興奮M、N膽堿受體，其對腺體、眼、心、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強。

　　2. 吡斯的明 作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時間較長。

　　3. 毒扁豆堿(physostigmine，依色林，eserine) 叔胺類化合物，可進入中樞。眼內(nèi)應用的效果類似于毛果蕓香堿，但較強而持久。外周作用與新斯的明相似，表現(xiàn)為M、N膽堿受體興奮作用。進入中樞后亦可抑制中樞AChE活性而產(chǎn)生作用(小劑量興奮、大劑量抑制)。主要用途為局部治療青光眼(先用毒扁豆堿起效快，后用毛果蕓香堿維持療效)。

　　4. 依酚氯銨 用于診斷重癥肌無力。5. 安貝氯銨 用于重癥肌無力 6. 加蘭他敏

　　二、難逆性抗AChE藥—有機磷酸酯類

　　本類藥物臨床治療價值不大，主要為毒理學意義。

　　【中毒機制】有機磷酸酯類可與AChE牢固結(jié)合，從而抑制了該酶的活性。其結(jié)合位點與易逆性抗AChE藥相似，也是在AChE的酯解部位—絲氨酸羥基上。有機磷酸酯類的磷原具有親電子性，可與羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結(jié)合，形成難以水解的磷酸化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。若不即使搶救，AChE可在幾分鐘或幾小時內(nèi)“老化”。“老化”過程可能是磷酸化AChE的磷?；鶊F上的一個烷氧基斷裂，生成更為穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉ChE，此時即使是用AChE復活藥，也難以恢復酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解ACh，次過程可能需要幾周時間。

　　【中毒表現(xiàn)】有機磷酸酯類中毒時，體內(nèi)AChE活性被抑制，膽堿能神經(jīng)末梢正常釋放的遞質(zhì)ACh不能被有效的水解，從而導致ACh在體內(nèi)大量堆積。中毒癥狀主要為M、N樣癥狀，即為急性膽堿能危象(acute cholinergic crisis)。

　　1. 急性中毒 主要表現(xiàn)為對膽堿能神經(jīng)突觸(包括膽堿能神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)末梢及自主神經(jīng)節(jié)部位)、膽堿能神經(jīng)肌肉接頭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

　　⑴膽堿能神經(jīng)突觸：當有機磷酸酯類被呼吸道吸入后，全身中毒癥狀可在數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)。當人體吸入或經(jīng)眼接觸毒物蒸汽或氣霧劑后，眼和呼吸道癥狀可首先出現(xiàn)，表現(xiàn)為瞳孔明顯縮小，眼球疼痛，結(jié)膜充血、睫狀肌痙攣、視力模糊、眼眉疼痛。隨著藥物的吸收，由于血壓下降所致的交感神經(jīng)興奮作用，縮瞳作用可能并不明顯，但可見淚腺、鼻腔腺體、唾液腺、支氣管和胃腸道腺體分泌作用增加。呼吸系統(tǒng)癥狀還包括胸腔緊縮感及由于支氣管平滑肌收縮、呼吸道腺體分泌增加所導致的呼吸困難。當毒物由胃腸道攝入時，胃腸道癥狀可首先出現(xiàn)，表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。當毒物經(jīng)皮膚吸收中毒時，則首先可見與吸收部位最臨近區(qū)域出汗及肌束顫動。嚴重中毒時，可見自主神經(jīng)節(jié)先興奮后抑制的狀態(tài)，產(chǎn)生復雜的自主神經(jīng)綜合效應，?？杀憩F(xiàn)為口吐白沫、呼吸困難、流淚、大汗淋漓、心率減慢和血壓下降。

　　⑵膽堿能神經(jīng)肌肉接頭：表現(xiàn)為肌無力、不自主肌束抽搐、震顫，并可到明顯的肌無力和麻痹，嚴重時可引起呼吸肌麻痹。

　?、侵袠猩窠?jīng)系統(tǒng)：除了脂溶性極低的毒物外，其他毒物均可進入血腦屏障而產(chǎn)生中樞作用，表現(xiàn)為先興奮、不安，繼而出現(xiàn)驚厥，后可轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)意識模糊、共濟失調(diào)。

　　2. 慢性中毒 多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員，主要表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降。

　　【中毒診斷及防治】

　　1. 診斷 嚴重急性中毒的診斷主要依據(jù)毒物接觸史和臨床體征。可測定紅細胞和血漿中的AChE活性來明確診斷。2. 預防

　　3. 急性中毒的治療

　　(1)消除毒物： (2)解毒藥物：

　?、侔⑼衅罚簽橹委熂毙杂袡C磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物，能迅速對抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用，表現(xiàn)為松弛多種平滑肌、抑制多種腺體分泌、加快心率和擴大瞳孔等，減輕或消除有機磷酸酯類中毒引起的惡心、嘔吐、腹痛、大小便失禁、支氣管分泌增多、呼吸困難、出汗、瞳孔縮小、心率減慢和血壓下降等。由于阿托品對中樞的煙堿受體無明顯作用，故對有機磷酸酯類中毒引起的中樞癥狀，如驚厥、躁動不安等對抗作用較差。阿托品應盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況采用較大劑量以促進藥物進入血腦屏障而發(fā)揮中樞作用。對重度或中度重度病人，必須采用阿托品與AChE復活藥合并應用的治療措施。

　?、贏ChE復活藥：是一類能使被有機磷酸酯類抑制的AChE恢復活性的藥物。這些都是肟類化合物。常用的藥物有碘解磷定、氯解磷定

　　碘解磷定

　　碘解磷定(pralidoxime iodide，排姆，PAM)為最早應用的AChE復活藥。水溶性較低，水溶液不穩(wěn)定，久置可釋放出碘。

　　對骨骼肌的作用最為明顯，能迅速控制肌束顫動;對植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復較差;對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定的改善作用。

　　氯解磷定

　　氯解磷定(pralidoxime cholide，PAM-Cl)的藥理作用和用途與碘解磷定相似，但水溶性好，水溶液較穩(wěn)定。臨床上較為常用。

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