2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第八章

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　　第八章 M膽堿受體阻斷藥

　　M膽堿受體阻斷藥(choinoceptor blocking druds)包括：⑴天然形成的生物堿，如阿托品和東莨菪堿;⑵天然生物堿的半合成衍生物，其體內(nèi)過程和作用時(shí)間與母體藥物不同;⑶合成生物堿，其中某些藥物對(duì)M膽堿受體亞型具有選擇性拮抗作用，如后馬托品和哌侖西平等。本類藥物可拮抗ACh作用，但通常對(duì)ACh引起的N膽堿受體興奮作用影響較小;然而阿托品及其相關(guān)藥物的季銨類衍生物具有較強(qiáng)的拮抗N膽堿受體的活性，可干擾外周神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)肌肉的傳遞。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大劑量或毒性劑量的阿托品及其相關(guān)藥物通常對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有先興奮后抑制的作用;但對(duì)季銨類藥物，由于其較難通過血腦屏障，因此對(duì)中樞的影響很小。M膽堿受體阻斷按其作用選擇性不同，主要可分為M1、M2、M3膽堿受體阻斷藥。

　　第一節(jié) 阿托品和阿托品類生物堿

　　1. 來源與化學(xué)： 天然存在的生物堿為不穩(wěn)定的左旋莨菪堿，在提取過程中可得到穩(wěn)定的消旋莨菪堿(dlhyoscyamine)，即為阿托品。東莨菪堿為左旋體，其作用較右旋體強(qiáng)許多倍。阿托品及其類似物基本結(jié)構(gòu)為托品酸的叔胺生物堿酯。

　　2. 體內(nèi)過程： 天然生物堿和大多數(shù)的叔胺類M膽堿受體阻斷藥極易由腸道吸收，并可通過眼結(jié)膜。阿托品口服吸收迅速，1h后血藥濃度達(dá)峰值，生物利用度為50%。阿托品亦可經(jīng)過粘膜吸收，但皮膚吸收差。相反，季銨類M膽堿受體阻斷藥腸道吸收差，因?yàn)槠錁O性大，脂溶性低。阿托品及其他叔胺類M膽堿受體阻斷藥吸收后可廣泛分布于全身組織，口服30-60min后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可達(dá)較高的藥物濃度，尤其是東莨菪堿可迅速完全的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故其中樞作用強(qiáng)于其他藥物。而季銨類較難進(jìn)入腦內(nèi)，其中樞作用較弱。阿托品在體內(nèi)迅速消除，其半衰期為2-4小時(shí)，其中有50%-60%的藥物以原形經(jīng)尿排泄，其余可以水解和結(jié)合產(chǎn)物從尿中排出。

　　阿托品

　　【藥理作用及作用機(jī)制】阿托品(atropine)作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ACh或膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)M膽堿受體的激動(dòng)作用，阿托品與M膽堿受體結(jié)合后，由于其自身內(nèi)在活性小，一般不產(chǎn)生激動(dòng)作用，卻能阻斷ACh或膽堿受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合，從而拮抗了它們的作用。由于阿托品為ACh的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，故其作用可被效應(yīng)器官受體部位的ACh所拮抗。一般認(rèn)為，阿托品對(duì)內(nèi)源性ACh作用的拮抗與其拮抗外源性膽堿酯作用相比更為困難，原因?yàn)槟憠A能神經(jīng)末梢所釋放的ACh離受體較近，導(dǎo)致在神經(jīng)效應(yīng)器接頭有高濃度的神經(jīng)遞質(zhì)到達(dá)受體。阿托品對(duì)M受體有較高的選擇性，但大劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用。阿托品對(duì)各種M受體亞型的選擇性較低，對(duì)M1、M2、M3受體都有阻斷作用。

　　阿托品的作用廣泛，各器官對(duì)之的敏感性亦不同。隨著劑量加大，可依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴(kuò)大和調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，心率加快現(xiàn)象;大劑量可出現(xiàn)中樞癥狀。

　　1. 腺體 分泌減少，唾液腺、汗腺最敏感。淚腺、呼吸道的分泌也減少。對(duì)胃酸的影響較小。

　　2. 眼 擴(kuò)瞳(松弛括約肌所導(dǎo)致);眼內(nèi)壓升高，故青光眼患者禁用;調(diào)節(jié)麻痹，睫狀肌松弛、懸韌帶拉緊，晶狀體扁平，只適合看遠(yuǎn)物，此為調(diào)節(jié)麻痹。

　　3. 平滑肌 阿托品對(duì)多種內(nèi)臟平滑肌有松弛作用，尤其對(duì)過度活動(dòng)或痙攣的平滑肌作用更為顯著。可抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。也可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度，常可接觸由藥物引起的輸尿管壓力增高。對(duì)腸管的解痙作用較弱。對(duì)子宮平滑肌的作用較弱。

　　4. 心臟

　?、判穆剩喊⑼衅穼?duì)心臟的主要作用為加快心率，但治療劑量的阿托品在部分病人?？梢娦穆识虝盒暂p度減慢，一般沒分鐘減少4-8次，這種心率減慢并不伴隨血壓與心輸出量的變化，一般認(rèn)為這是中樞的迷走神經(jīng)興奮所導(dǎo)致。但即使用難以進(jìn)入中樞的M膽堿受體阻斷藥仍可見上述作用。人體研究發(fā)現(xiàn)，選擇性M1膽堿受體阻斷藥哌侖西平也有減慢心率作用。如先用哌侖西平后吖用阿托品，則阿托品減慢心率作用小時(shí)，提示阿托品心率減慢作用是由于它阻斷了節(jié)后副交感神經(jīng)元上M1膽堿受體(即為突觸前膜M1受體)，從而減弱了突觸中ACh對(duì)遞質(zhì)釋放的負(fù)反饋抑制作用，使ACh的釋放增加。較大劑量的阿托品通過阻斷竇房結(jié)M2受體而解除了迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用，從而引起心率加快。心率加快的程度取決于米走神經(jīng)張力，在迷走神經(jīng)張力高的輕壯年，心率加快明顯;而對(duì)嬰兒、幼兒、老年人，大劑量的阿托品也不能加快心率;對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率，阿托品的作用也很小。

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　?、品渴覀鲗?dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。阿托品尚可縮短房室的有效不應(yīng)期，從而增加房顫或房撲患者的心室率。

　　5. 血管與血壓 治療量阿托品可完全拮抗由膽堿酯所引起的外周血管擴(kuò)張和血壓下降，有趣的是，治療量的阿托品單獨(dú)使用時(shí)對(duì)血管與血壓無顯著影響，主要原因是因?yàn)樵S多血管床缺乏明顯的膽堿能神經(jīng)支配，而支配骨骼肌血管擴(kuò)張的膽堿能交感纖維對(duì)調(diào)節(jié)該血管的能夠似乎不占重要地位。大劑量的阿托品可引起皮膚血管擴(kuò)張，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬劝Y狀。

　　6. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 治療劑量(0.5-1mg)的阿托品可輕度興奮延髓及其高級(jí)中樞而引起弱的迷走神經(jīng)興奮作用，較大劑量的阿托品(1-2mg)可輕度興奮延髓和大腦，5mg時(shí)中樞興奮明顯加強(qiáng)，中毒劑量(10mg以上)可見明顯的中樞中毒癥狀;持續(xù)的大劑量可見中樞興奮轉(zhuǎn)為抑制。

　　【臨床應(yīng)用】

　　1. 解除平滑肌痙攣 適用于各種內(nèi)臟痙攣，對(duì)胃腸絞痛、膀胱成績癥狀療效較好;但對(duì)膽絞痛和腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用。

　　2. 制止腺體分泌 用于全身麻醉恰給藥，以減少呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生。也用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥。

　　3. 眼科 ⑴虹膜睫狀體炎 ⑵驗(yàn)光配鏡(現(xiàn)只用于兒童)

　　4. 緩慢性心率失常 可用于治療迷走神經(jīng)過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常。阿托品劑量需要謹(jǐn)慎調(diào)節(jié)，劑量過低可導(dǎo)致進(jìn)一步的心動(dòng)過緩，劑量過大則引起心率加快，增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室顫的危險(xiǎn)。本品對(duì)大多數(shù)的室性心律失常療效較差。

　　5. 抗休克 能解除血管痙攣，舒張外周血管、改善微循環(huán)。但休克伴有高熱或心率過快者，不用阿托品。

　　6. 解救有機(jī)磷酸酯類中毒(見第七章)。

　　【不良反應(yīng)及中毒】

　　常見的不良反應(yīng)：口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大、皮膚潮紅。隨著劑量加大，其不良反應(yīng)可逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯的中樞中毒癥狀。

　　阿托品中毒解救主要為對(duì)癥治療。

　　【禁忌癥】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，后者可加重排尿困難。

　　山莨菪堿(anisodamine)

　　具有與阿托品類似的藥理作用，但其抑制腺體分泌和擴(kuò)瞳作用僅為阿托品的1/20-1/10，不易進(jìn)入中樞。主要用于感染性休克，也可用于內(nèi)臟平滑肌絞痛。不良反應(yīng)與禁忌癥與阿托品類似，但其毒性較底。

　　東莨菪堿(scopolamine)

　　在治療劑量時(shí)即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，表現(xiàn)為困倦、遺忘、疲乏、少夢(mèng)、快速動(dòng)眼睡眠(REM)相縮短等。還有欣快作用。

　　主要用于麻醉前給藥：不但能抑制腺體分泌，還具有中樞抑制作用，因而優(yōu)于阿托品。還用于暈動(dòng)病的治療，可與苯海拉明合用，預(yù)防的效果較好，如已出現(xiàn)癥狀，用藥效果則較差。也用于妊娠嘔吐、帕金森病。

　　中國的傳統(tǒng)麻醉藥洋金花的主要成分就是東莨菪堿。

　　第二節(jié) 顛茄生物堿的合成、半合成代用品

　　由于阿托品用于眼科作用時(shí)間太久，用于內(nèi)科副作用太多。針對(duì)這些缺點(diǎn)，合成了不少代用品，包括擴(kuò)瞳藥、解痙藥和選擇性M膽堿受體阻斷藥。

　　一、合成擴(kuò)瞳藥 后馬托品、托吡卡胺等。

　　二、合成解痙藥

　?、寮句@類解痙藥

　　異丙托溴銨(ipratropium bromide)為非選擇性的M膽堿受體阻斷藥，噻托溴銨具有M1、M3受體選擇性阻斷作用(與受體結(jié)合后的解離較緩慢)，但與M2受體結(jié)合后解離迅速。

　　甲溴東莨菪堿，用于胃腸道疾病的治療。

　　溴丙胺太林(普魯本辛)是一種臨床常用的合成解痙藥，口服吸收不完全，作用時(shí)間約為6h。對(duì)胃腸道的M膽堿受體選擇性較高。

　?、媸灏奉惤獐d藥

　　用于眼科的后馬托品也屬本類藥物。叔胺類解痙藥可進(jìn)入中樞，其中樞的抗膽堿作用可用于帕金森病和卡規(guī)精神病藥引起的錐體外系的副作用的治療。主要藥物包括：甲磺酸苯扎托品和鹽酸苯海索。

　　三、選擇性M受體阻斷藥

　　哌侖西平、替侖西平 M1受體

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