2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十六章

　　本文介紹2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十六章抗真菌藥與抗病毒藥內(nèi)容供考生參閱，希望對備考2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師資格考試的考生有幫助。環(huán)球網(wǎng)校隨時更新中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)考點解析，歡迎考生持續(xù)關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試頻道。

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　　第二十六章 抗真菌藥與抗病毒藥

　　一、抗病毒治療的研究概況

　　病毒感染性疾病嚴重威脅人類健康和生命,已成為困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題,特別是某些病毒感染性疾病的增長速度相當(dāng)快,嚴重影響著全人類的健康。翻開人類瘟疫的歷史我們更能看到一些令人觸目驚心的數(shù)字,公元1555 年,墨西哥天花大流行,200 萬人不治而亡;1918 年世界范圍內(nèi)發(fā)生流感造成2000 萬人死亡,大約是打了四年的第一次世界大戰(zhàn)死亡人口的一倍。盡管藥物和疫苗的發(fā)明及應(yīng)用讓人類走出了傳染病的歷史陰影,然而,我們發(fā)現(xiàn)人類的喜悅是那么短暫,今天我們?nèi)匀槐恍涡紊膫魅静∷_,尤其是那些層出不窮的新病毒更成為人類心頭一塊揮之不去的陰霾。僅二十世紀后半頁,1969 年西部非洲出現(xiàn)拉沙病毒,1976 年非洲大陸出現(xiàn)了埃博拉病毒,1981 年被稱為世紀災(zāi)難的AIDS 出現(xiàn),還有漢坦病毒、尼巴病毒、馬爾堡病毒等等,特別是自1981 年以來艾滋病全球感染者人數(shù)已達134000 萬,已成為一種嚴重的災(zāi)難性和全球性流行的疾病,世界上沒有一個國家和人群能夠幸免,自艾滋病在全球流行以來,已有1170 萬人死于這種疾病 。非典的到來,更使人們措手不及。因此,研究和開發(fā)新的抗病毒藥物和新的治療方案是擺在我們面前艱巨的任務(wù)。

　　1. 抗病毒藥物的應(yīng)用

　　抗病毒藥物是病毒性感染疾病治療的主要藥物,特別是自艾滋病流行以來,抗病毒藥物的研究與開發(fā)進入了鼎盛時期,新的藥物不斷面市。歸納起來主要有以下幾種:

　　(1)核苷類藥物，系化學(xué)合成的抗病毒藥物,其主要品種有無環(huán)鳥苷(阿昔洛韋,acyclovir)，羥甲基無環(huán)鳥苷(更昔洛韋,ganciclovir) 等。

　　(2)非核苷類藥物，主要有膦甲酸鈉(foscarnet sodium)，三氮唑核苷(利巴韋林,vibarvirin) 和金剛烷胺(amantadine)。

　　(3)幾種新上市的藥物，扎那米韋(zanamivir,商品名:Relwnza) 和磷酸奧司它韋(oseltamivir phosphate,商品名達菲)，是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可選擇性的抑制流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶，抑制流感病毒的復(fù)制。

　　(4)抗病毒藥物存在的缺陷迄今臨床應(yīng)用的抗病毒藥物種類極少，且其作用機制相似，它們大都是對活躍復(fù)制的病毒有效，而不能清除潛伏狀態(tài)或非復(fù)制期病毒。長期使用不僅可產(chǎn)生藥物的毒性作用，而且易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥的病毒株。且停藥后易復(fù)發(fā)，這大大限制了它的使用。已有報道表明，在有的HIV 感染病人經(jīng)過長達100周以上的高效抗逆轉(zhuǎn)錄(HAART) 治療后，仍可發(fā)生病毒毒力的回復(fù)。

　　2.干擾素(interferon，IFN)

　　干擾素是一類能提高機體免疫力，具有抗病毒抗腫瘤作用的細胞因子，干擾素有兩個主要亞型，即Ⅰ型和Ⅱ型，它們可被不同的受體識別， IFN-tau 是Ⅰ型干擾素的新成員，它有其它Ⅰ型干擾素所具有的治療作用，但它在高濃度時對細胞的毒性作用比其它Ⅰ型干擾素小，并且它沒有種屬特異性，它可在口服給藥后仍有活性。

　　(1)干擾素的抗病毒作用機制：各種細胞表面都存在IFN 受體， IFN 與同種細胞受體結(jié)合后，經(jīng)細胞內(nèi)途徑激活干擾素刺激基因( ISG) ，誘導(dǎo)合成幾種抗病毒蛋白，最終使病毒RNA降解或最終抑制病毒蛋白翻譯，從而使細胞在數(shù)分鐘內(nèi)形成抗病毒狀態(tài)。

　　(2)常用的幾種干擾素:①單一亞型干擾素IFN-α-2a、IFN-α-2b、IFO-α-2c等。最近，Lau GK 等通過將814 名HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎患者分成三組，分別給予IFN-α-2a、IFN-α-2a 聯(lián)合拉米夫定(lamivudine)、拉米夫定(lamivudine)。經(jīng)過72 周的治療觀察后發(fā)現(xiàn)，單獨給予IFN-α-2a 或IFN-α-2a 和拉米夫定(lamivudine)聯(lián)合應(yīng)用的患者HBeAg和HBsAg 的血清轉(zhuǎn)陰率和對乙型肝炎病毒(HBV)DNA的抑制效率明顯比單獨給予拉米夫定(lamivudine) 的患者高。這表明對于HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎患者，IFN-α-2a 的療效明顯優(yōu)于拉米夫定(lamivudine)。②復(fù)合干擾素(consensus interferon，CIFN)，是一種以基因工程技術(shù)合成的新型干擾素，目前用于丙型肝炎的抗病毒治療。③長效干擾素(peg-IFN) ，是第二代干擾素，系IFN-α與惰性分子聚乙烯二酸( PEG) 的結(jié)合物分子量增大至1.2 Kda，使其半衰期較長，可在體內(nèi)較長期維持有效的血藥濃度，每周只注射一次，現(xiàn)有peg-IFNα-2a和peg-IFNα-2b 兩種試劑，目前也主要用于治療慢性丙型肝炎。

　　環(huán)球網(wǎng)校友情提供：2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十六章。歡迎點擊Ctrl+D進行收藏，以便隨時查閱。小編及時更新相關(guān)資訊，歡迎持續(xù)關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校中西醫(yī)執(zhí)業(yè)/助理醫(yī)師考試頻道。如果您在此過程中遇到任何疑問，請登錄中西醫(yī)執(zhí)業(yè)/助理醫(yī)師考試論壇，隨時與廣大考生朋友們一起交流!

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　　3. 基因治療在抗病毒治療中的應(yīng)用

　　基因治療(gene therapy)是指通過基因轉(zhuǎn)移或基因修飾的方法，將具有表達功能的基因?qū)氲较嚓P(guān)細胞和組織中，使轉(zhuǎn)錄和翻譯的產(chǎn)物發(fā)揮治療作用的一種治療方法。

　　(1)干擾素在基因治療中的應(yīng)用：干擾素的抗病毒機制在上面已詳述，它作為一種有治療作用的蛋白分子。由于它在血液中的半衰期比較短且在血液中的濃度不穩(wěn)定，這些都限制了它的應(yīng)用。但如果將干擾素應(yīng)用于基因治療，即用合適的載體把干擾素的基因?qū)塍w內(nèi)特異的組織，這樣就可克服以上缺點，可在病毒感染部位產(chǎn)生恒定的濃度，而且可大大減少其副作用 。

　　(2)反義策略：反義策略即利用寡核苷酸與互補的RNA 序列結(jié)合以抑制蛋白質(zhì)的合成或病毒RNA 復(fù)制的方法。常用的反義核苷酸是一短的RNA 或DNA 片斷，通常是2～12個核苷酸。反義核苷酸在導(dǎo)入機體前一般要經(jīng)過一定的化學(xué)修飾，這樣可使其抑制核酸酶對它的水解作用，從而增強其穩(wěn)定性。核酶是指一類具有雙重特性的RNA分子，一是能識別特異的靶RNA序列并與之結(jié)合具有反義核酸的特性;二是具有酶活性，能通過特異性位點切割降解靶RNA序列。核酶比反義RNA 阻斷活性至少高100倍，它作為抗病毒基因的新型分子，已受到廣泛的重視，成為抗病毒基因治療研究中重要的組成部分。具有催化活性的RNA分子其主要成員是錘頭狀核酶和發(fā)夾狀核酶。根據(jù)反義寡核苷酸和核酶的作用機制，我們可以人工合成特異序列的RNA分子，使其選擇性的抑制病毒的mRNA，進而抑制病毒的復(fù)制，從而起到抗病毒的作用。幾種錘頭狀核酶已成功應(yīng)用于對HBV RNA 的滅活，其目標(biāo)序列有poly (A) 和HBV 尾部的核心區(qū)域等。抗HPV 的核酶對HPV 的抑制作用也有成功的報道 。

　　(3)RNA干擾：雙鏈RNA(dsRNA)誘導(dǎo)與之同源的mRNA降解，從而導(dǎo)致基因沉默的現(xiàn)象或機制被稱作RNA干擾(RNA interferene ， RNAi)。RNAi現(xiàn)象最初是在對植物和線蟲的研究中發(fā)現(xiàn)的，它作為一種生物體內(nèi)自然現(xiàn)象廣泛存在于一些真菌、植物和動物中。RNA干擾是一種在進化上保守的抗病毒機制，可引起生物細胞內(nèi)特異序列基因的緘默現(xiàn)象，RNA干擾是生物進化的結(jié)果，是生物體對病毒基因等外源性入侵核酸的一種保護性機制。許多病毒的基因組都是RNA ，即使是DNA 病毒在它的生活周期中也會產(chǎn)生雙鏈RNA ，這就使RNA 干擾在細胞內(nèi)發(fā)揮抗病毒作用成為可能。RNAi介導(dǎo)的病毒抑制效應(yīng)可以在不改變病毒感染細胞基因表達的前提下來實現(xiàn)。RNAi現(xiàn)已通過抑制可以引起AIDS的細胞因子和病毒因子來抑制HIV 的復(fù)制，有研究表明已成功地通過siRNA來抑制HIV-1的tat 蛋白達到了抑制其復(fù)制的效果。Novina等設(shè)計了針對CD4分子的siRNA，導(dǎo)入細胞后可使細胞表面的CD4分子表達明顯減少，可以防止病毒的入侵，從而保護細胞免受HIV的感染。Kapadia等通過針對HCV的siRNA也達到了對HCV 較好的抑制效應(yīng)。Victor等認為盡管RNAi可對許多病毒產(chǎn)生抑制，但其在抗病毒方面的應(yīng)用，在今后應(yīng)該是通過siRNA來證實宿主細胞中哪些成分對病毒的復(fù)制是必需的，從而采取相應(yīng)的措施來達到抗病毒的作用。與別的干擾基因表達的策略相比，RNA干擾有明顯的優(yōu)勢表現(xiàn)在1) 高度的特異性，在RNA干擾中僅僅一個堿基的改變就會大大降低RNA干擾的效率。2)高效性，RNA干擾可使目的基因的表達降低90 %以上。3)長效性，RNA干擾產(chǎn)生的效應(yīng)可被傳遞給子代。

　　(4)在基因治療中遇到的難題和病毒基因治療的前景：雖然基因治療的研究已取得了不少進展，但從總體上說仍不夠理想，基因治療遇到的主要困難是在轉(zhuǎn)移基因到足夠數(shù)量的靶細胞并使基因表達方面，這個問題困擾基因治療的整個領(lǐng)域。載體作為外來抗原可激活機體的免疫應(yīng)答，從而可使載體失活，而且載體導(dǎo)入人體后有可能對患者造成嚴重的后果。因此在將載體導(dǎo)入人體之前，其安全性問題是值得考慮的。雖然病毒的基因治療還不是很成熟，但病毒的基因治療方法是很有前景的治療方法，病毒的基因治療在不久的將來一定會表現(xiàn)出它最大的潛能。

　　4. 疫苗的應(yīng)用

　　從近百年來的歷史情況來看，一個非常明顯的事實就是病毒疫苗在人類控制病毒性疾病過程中的功勞遠遠大于抗病毒藥物的使用，多種抗病毒疫苗的研制成功，在相當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)，創(chuàng)造了在歷史上消滅天花和控制脊髓灰質(zhì)炎、麻疹等烈性及重癥傳染病的奇跡。但疫苗也有一些不盡人意的地方。首先，一些重要的病毒性疾病的病原研究尚不夠充分，它們在宿主細胞內(nèi)尤其在人體內(nèi)的增殖及由此引起的病理學(xué)機理也不十分清楚，因而對其疫苗的設(shè)計、選擇本身就無法在一種具有可預(yù)測性的理論基礎(chǔ)上進行。其次，許多病毒，例如HIV、冠狀病毒、流感病毒等，均有較強的抗原變異特性，以致于無法掌握什么樣的抗原才能誘導(dǎo)相對有效的免疫應(yīng)答;再者，疫苗是一種“后知后覺”的產(chǎn)物，所以，它的應(yīng)用也受到了一定的限制。

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　　5. 微生態(tài)制劑在抗病毒感染中的運用

　　目前使用的微生態(tài)制劑主要有整腸生(含需氧地衣芽孢桿菌) 和麗珠腸樂(含雙歧桿菌和乳酸桿菌)。它們已廣泛運用于慢性肝炎的治療中。

　　6. 中醫(yī)藥在病毒感染性疾病治療中的應(yīng)用

　　病毒感染屬于中醫(yī)學(xué)中“疫毒”、“瘟疫”范疇，中醫(yī)防治病毒感染性疾病主要通過阻斷病毒的繁殖過程中的某一環(huán)節(jié)而直接抑制病毒促進機體的特異性和非特異性免疫而提高機體的免疫功能，在病毒感染性疾病治療中的應(yīng)用比較廣泛。臨床觀察和實驗室研究也表明中醫(yī)藥確有優(yōu)勢，研究和開發(fā)新的抗病毒感染性疾病的中藥有著廣泛的前景。目前，國內(nèi)抗病毒中藥的研究主要集中在對乙型肝炎病毒、艾滋病毒、皰疹病毒、柯薩奇病毒、呼吸道病毒、流行性出血熱病毒等的治療和預(yù)防方面，目前已從中篩選出一批抗病毒中藥 。

　　如能全面了解病毒與宿主細胞及機體之間的關(guān)系，確立更多關(guān)鍵環(huán)節(jié)作為抗病毒靶位點來進行藥物開發(fā)。在基因治療方面，現(xiàn)在大多是通過抑制病毒的某些基因來達到抗病毒的作用。在宿主體內(nèi)一定存在著某種基因是病毒復(fù)制所必須的，我們可以通過抑制這些基因的復(fù)制來達到抑制病毒復(fù)制的目的，并且這些基因的抑制不會對人體產(chǎn)生大的影響。在載體設(shè)計方面，如何能設(shè)計一種既不引起機體的免疫應(yīng)答，又安全高效的載體是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。

　　二、抗真菌藥物的作用機制與真菌耐藥性

　　抗真菌藥物的研究和應(yīng)用，從上個世紀的發(fā)展情況來看，大致可以分為以下幾個階段：第一個發(fā)現(xiàn)并被用于臨床的，為上個世紀30年代末從微生物發(fā)酵代謝產(chǎn)物中分離得到的灰黃霉素;1944年報道了唑類化合物的抗真菌作用;1949年從微生物代謝產(chǎn)物中分離得到了制霉菌素;1956 年報道了兩性霉素B的抗真菌活性;1958年灰黃霉素被用于臨床;同年，上市了第一個唑類抗真菌藥物;1960年兩性霉素B被用于臨床;1962年報道了氟胞嘧啶的抗真菌活性;1969年咪康唑和克霉唑(局部)被用于臨床;1974年伊康唑被用于臨床;1978年描述了阿莫羅芬;1979年咪康唑制劑在英國上市;1981年酮康唑口服制劑在美國通過;同年第一個烯丙胺類藥物萘替芬進入臨床試驗;1987年開始研究開發(fā)多烯類藥物的脂質(zhì)體制劑;1988年開始試驗第一個刺白菌素類藥物;1990～1992年氟康唑和依曲康唑開始在美國使用;1993～1995年報道了第二代三唑類抗真菌藥物;1995～1996年通過了第二個烯丙胺類藥物特比萘芬，以及通過了兩性霉素B脂質(zhì)體制劑;1997年通過了伊曲康唑口服溶液制劑;2001年上市了第一個刺白菌素類藥物caspofungin。相對于抗細菌藥物的開發(fā)，新品抗真菌藥物的開發(fā)速度似乎比較緩慢。

　　近20多年來，隨著大量廣譜抗生素的應(yīng)用、骨髓和臟器的移植、皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用、艾滋病發(fā)病率的增加、各種導(dǎo)管的介入和真菌檢測技術(shù)的提高，念珠菌血癥和系統(tǒng)性曲霉感染逐漸增多。北京協(xié)和醫(yī)院報道在四個不同年代敗血癥血培養(yǎng)的結(jié)果顯示，1994～1995年真菌發(fā)生率為8.11%;2000年為6.7%。20年149例真菌感染的分析顯示，真菌感染呈逐年上升的趨勢。臨床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐兩性霉素B的曲霉存在。因此需要新的抗真菌藥物。目前即將推出和已上市的新藥有：多烯類的制霉菌素脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體劑型AmBisome、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物Abelect、兩性霉素B膠樣分散體Amphotec、伊曲康唑口服液和注射劑、伏立康唑注射劑和口服片劑以及卡泊芬凈注射劑。各種新藥均有其特點與不良反應(yīng)，但總的是新藥的開發(fā)和臨床應(yīng)用，將會對侵性真菌感染提供有力的治療措施，真菌感染的治療前景將會有進一步的改觀。

　　1.抗真菌藥物的作用機制

　　目前應(yīng)用于臨床的抗真菌藥物，就其作用機制分類，大致可以分為三種：一是作用于真菌細胞膜中甾醇合成的抗真菌藥物，包括酮康唑等唑類藥物、多烯類抗生素兩性霉素等，以及烯丙胺類藥物特比萘芬等;二是作用于真菌細胞壁合成的抗真菌藥物，如刺白菌素類藥物caspofungin (其抑制真菌細胞壁主要成分1，3-β-D-葡聚糖的合成)，以及抑制幾丁質(zhì)合成的日光霉素和多氧霉素等;三是作用于核酸合成的抗真菌藥物，如5-氟胞嘧啶等。

　　(1)作用于真菌細胞膜中甾醇合成的抗真菌藥物及其耐藥性：麥角甾醇作為構(gòu)成真菌細胞膜的重要成分，對于維持細胞膜的流動性、生物調(diào)節(jié)以及立體結(jié)構(gòu)等起著重要的作用，而構(gòu)成細胞膜的甾醇應(yīng)該是C-4位去甲基的。唑類藥物的主要作用機制是抑制14α-去甲基酶的活性，而在對這類藥物產(chǎn)生耐藥性的菌株中，該酶或是過量表達，或是低水平表達甚至不表達;同時，也有可能降低了藥物與該酶的親和力，以及存在有藥物主動外排的機制。

　　像兩性霉素B這樣具有較大分子的多烯類藥物，其對真菌細胞膜的磷脂雙分子層上的甾醇物質(zhì)發(fā)生交互作用，導(dǎo)致細胞膜上產(chǎn)生水溶性的孔道，即具有打孔作用，使細胞膜的通透性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致重要的細胞內(nèi)含物流失而造成菌體死亡。盡管像兩性霉素B和制霉菌素這樣的多烯類抗真菌藥物已經(jīng)在臨床上使用了30多年，但耐藥菌的出現(xiàn)頻率還是非常低的。最近的研究表明，真菌對這類藥物產(chǎn)生耐藥性的主要機制是：其細胞膜中的麥角甾醇結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，而沒有麥角甾醇的合成，致使細胞膜的流動性發(fā)生了變化，以及降低了對細胞膜的親和力。

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　　烯丙胺類藥物的作用機制是作用于麥角甾醇生物合成較早的步驟，其作用靶位為鯊烯環(huán)氧化酶，該酶催化鯊烯的環(huán)氧化反應(yīng)。真菌細胞的死亡主要是由于細胞膜中鯊烯的累積，而不是麥角甾醇的不足。因為高濃度的鯊烯有可能增加細胞膜的滲透性，從而導(dǎo)致正常細胞膜結(jié)構(gòu)的破壞。真菌對這類藥物產(chǎn)生耐藥性的研究報道目前還比較少。

　　(2)作用于真菌細胞壁合成的抗真菌藥物及其耐藥性：真菌細胞壁中含有特殊的甘露聚糖、幾丁質(zhì)、α-和β-葡聚糖成分，這就為尋找具有毒性差異的抗真菌藥物提供了基本思路和方法。由美國默克公司研究開發(fā)的半合成刺白菌素B衍生物caspofungin( MK-0991)，為第一個作為β-葡聚糖合成酶抑制劑而用于抗曲霉感染的藥物。這類化合物作為該酶的非競爭性抑制劑，在抑制其生物活性的同時，不影響核酸和甘露聚糖的生物合成。但這類藥物有另外一種次級效應(yīng)，如降低麥角甾醇和羊毛甾醇組分的合成以及增加幾丁質(zhì)的合成。由于具有這類結(jié)構(gòu)的化合物對于很多對唑類藥物產(chǎn)生耐藥性的真菌具有良好的抗菌活性，且僅對低等真核生物細胞壁β-葡聚糖合成酶產(chǎn)生抑制作用，對高等生物影響不大，而具有低毒高效的臨床效果。因此，這類藥物成為抗真菌藥物開發(fā)的熱點。目前有不少具有臨床應(yīng)用價值的刺白菌素類藥物正在進行臨床研究或臨床前的研究工作。由于作為1，3-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑的抗真菌藥物剛剛在臨床上使用，所以目前很難從臨床分離得到這類藥物的耐藥菌。因此，對這類耐藥菌的耐藥機制的研究，都是以從實驗室處理得到的突變株作為材料進行分析的。

　　正在研究中的其他一些作用于1，3-β-D-葡聚糖合成酶的抗真菌藥物有：刺孢曲菌素類、牟倫多菌素類、WF11899和萜類化合物等，它們大多來自于微生物的代謝產(chǎn)物。許多能作為抗病原真菌的抗生素或殺蟲的抗生素，多半具有抑制幾丁質(zhì)生物合成的作用。多氧霉素和日光霉素都能抑制真菌細胞壁的合成，其中多氧霉素D是真菌細胞壁幾丁質(zhì)合成酶最有效的抑制劑，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與合成幾丁質(zhì)的二磷酸尿嘧啶核苷-N-乙酰葡萄糖胺相類似，是一個極強的競爭性抑制劑。日光霉素的結(jié)構(gòu)類似于多氧霉素，它通過二肽滲透酶進入靶細胞，能抑制真菌幾丁質(zhì)的合成，是一個很有前途的殺蟲、殺菌農(nóng)用抗生素。近期研究表明，其有可能作為抗真菌藥用于臨床。對這類藥物的耐藥性機制研究報道較少。

　　正在研究中的作用于真菌細胞表面結(jié)構(gòu)的其他抗真菌藥物有：①Iturins 類：包括bacillomycinF、L和iturinA等。其作用機制為影響細胞膜表面張力，形成膜表面小孔，從而導(dǎo)致胞內(nèi)鉀離子和其他有用離子的泄露。②Syringomycins類：包括syringomycinE(SE)、syringostantinA和 syringotoxinB等。其作用機制為增加鉀、氫和鈣等離子的轉(zhuǎn)膜流出，以及增加植物和酵母質(zhì)膜的膜電位。SE可形成電位敏感的離子通道，改變蛋白磷酸化和H+-ATP酶的活性。

　　很多細菌和真菌能夠產(chǎn)生許多具有抗真菌活性的肽類化合物，其主要作用機制是干擾真菌細胞的表面結(jié)構(gòu)。另外，最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，在一些哺乳類和昆蟲的細胞中存在有被稱為“抗菌肽”的一類物質(zhì)，其具有很強的抗細菌和抗真菌活性，有些已經(jīng)能夠通過基因工程技術(shù)在微生物系統(tǒng)中制備。這些抗菌肽對真菌的主要作用機制是溶解細胞壁，從而達到抗菌作用。由于這類物質(zhì)的作用機制比較特殊，因而也不易產(chǎn)生耐藥性，是今后看好的一類抗真菌藥物。

　　(3)作用于核酸合成的抗真菌藥物及其耐藥性：5-氟胞嘧啶(5-FC)是目前臨床比較常用的作用于核酸合成的抗真菌藥物。其在滲透酶的幫助下進入真菌細胞，一旦進入胞內(nèi)，則通過胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化成為5-氟尿嘧啶(5-FU)。隨之，通過鳥苷酸(UMP)-焦磷酸酶轉(zhuǎn)化為5-氟鳥苷酸(FUMP)，其進一步被磷酸化后摻入到 RNA中，最終破壞蛋白質(zhì)的合成。5-FU也能夠被轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧鳥嘧啶單磷酸，其能夠抑制參與DNA合成和細胞核分裂的胸苷酸合成酶。因此，5-FU的抗菌作用機制涉及到干擾嘧啶的代謝、RNA和DNA的合成以及蛋白質(zhì)的合成等。臨床上很少單獨使用5-FC，而往往將其與其他抗真菌藥物，如氟康唑和兩性霉素B等合并使用。真菌對5-FC產(chǎn)生耐藥性的主要作用機制是由于降低了藥物的吸收(即失去了滲透酶的活性);或是當(dāng)真菌由于缺少胞嘧啶脫氨酶或鳥苷磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶時，使5- FC不能轉(zhuǎn)化為FUMP。

　　灰黃霉素能夠有效地抑制表皮癬菌、小孢子菌和毛發(fā)癬菌等的生長。其作用機制可能是具有鳥嘌呤相似結(jié)構(gòu)的灰黃霉素以競爭性抑制作用干擾真菌細胞的DNA合成，從而抑制其生長。它作用于敏感真菌后可致菌絲腫脹成球形，細胞壁喪失完整性，胞漿膜則近乎消失，僅遺留少量皺縮的殘余物和巨大的脂類貯存顆粒。它對生長期的真菌菌絲作用更強?？诜尹S霉素后沉積于皮膚角質(zhì)層，并與皮膚毛囊及甲、爪的蛋白質(zhì)相結(jié)合，防止癬菌的繼續(xù)侵入，最后病原體隨皮膚和毛發(fā)的自然或人工脫落而離開人體。臨床中還未見有耐藥菌出現(xiàn)。

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　　2. 真菌耐藥性發(fā)展的預(yù)防和控制

　　對于如何預(yù)防和控制真菌耐藥性發(fā)展還沒有建立有效的方法，但可以參照預(yù)防和控制細菌耐藥性發(fā)展的策略，即謹慎地使用各種抗真菌藥物;使用合適的劑量進行治療，避免長期使用低劑量治療;盡可能結(jié)合多種已有的藥物進行治療;對病因?qū)W比較清楚的疾病，要選擇某種合適的藥物治療;建立真菌耐藥性檢測系統(tǒng)，了解和掌握真菌耐藥性的發(fā)展趨勢和頻率。由于對真菌疾病的用藥規(guī)律以及感染真菌的快速診斷方法都還沒有確立，因此，從某種程度上來講，還沒有有效的預(yù)防和控制措施。

　　隨著各種抗真菌藥物的普遍使用，與細菌耐藥性發(fā)展的過程相同，將會產(chǎn)生非常嚴重的后果。盡管對真菌耐藥性的作用機制的了解，還沒有像細菌耐藥性那樣已經(jīng)有了比較系統(tǒng)和深入的研究，但隨著真菌耐藥性問題的出現(xiàn)和不斷地發(fā)展，人們已經(jīng)開始重視這一領(lǐng)域的研究?？梢钥隙?，一些結(jié)構(gòu)新穎、能夠克服真菌耐藥性的藥物將隨著對耐藥機制的了解而出現(xiàn)。

　　例題：

　　1.有關(guān)灰黃霉素的錯誤敘述項是：

　　A.油脂食物可促進腸道吸收 B.對生長旺盛的真菌有殺滅作用

　　C.對深部真菌和細菌無效 D.干擾真菌DNA合成 E.對指甲癬療效好

　　2.唑類抗真菌藥的作用機制是：

　　A.抑制細胞中麥角固醇生物合成，增加膜通透性 B.阻止核酸合成

　　C.抑制二氫葉酸合成酶 D.抑制二氫葉酸還原酶 E.抑制蛋白質(zhì)合成

　　3.對帕金森病有效的抗病毒藥物是：

　　A.阿昔洛韋 B.利巴韋林 C.金剛烷胺 D.碘苷 E.阿糖腺苷

　　參考答案

　　1.D 2.A 3.C

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