藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則已發(fā)布

　　藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則已發(fā)布：為加強對藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告工作的指導(dǎo)、規(guī)范，提高統(tǒng)計學(xué)專業(yè)審評的效率和質(zhì)量，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》。詳細(xì)內(nèi)容環(huán)球網(wǎng)校搜集整理如下：

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　　總局關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則的通告(2016年第113號)

　　為加強對藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告工作的指導(dǎo)、規(guī)范，提高統(tǒng)計學(xué)專業(yè)審評的效率和質(zhì)量，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予發(fā)布，自本通告發(fā)布之日起執(zhí)行。

　　特此通告。

　　附件：藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則

　　食品藥品監(jiān)管總局

　　2016年7月27日

　　藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析的計劃和報告指導(dǎo)原則

　　一、前言

　　規(guī)范的數(shù)據(jù)管理計劃有助于獲得真實、準(zhǔn)確、完整和可靠的高質(zhì)量數(shù)據(jù);而詳細(xì)的統(tǒng)計分析計劃則有助于保證統(tǒng)計分析結(jié)論正確和令人信服。為保證臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和科學(xué)評價藥物的有效性與安全性，必須事先對數(shù)據(jù)管理工作和統(tǒng)計學(xué)分析原則制定詳細(xì)的計劃書。在試驗完成時，對試驗中的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析工作進(jìn)行全面完整的總結(jié)至關(guān)重要，通過數(shù)據(jù)管理報告真實反映臨床試驗過程中的數(shù)據(jù)質(zhì)量和試驗樣本特征，通過統(tǒng)計分析報告為臨床試驗總結(jié)報告的內(nèi)容和研究結(jié)論提供主要依據(jù)。因此，在藥物上市注冊時，監(jiān)管部門將數(shù)據(jù)管理計劃和報告與統(tǒng)計分析計劃和報告視為評價臨床試驗結(jié)果的重要文件和依據(jù)。

　　雖然我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)中對藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析進(jìn)行了原則要求，且國家食品藥品監(jiān)督管理總局已發(fā)布的有關(guān)藥物臨床試驗及其統(tǒng)計學(xué)的相應(yīng)技術(shù)指南也涉及數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析工作的主要環(huán)節(jié)，但針對數(shù)據(jù)管理計劃和報告、統(tǒng)計分析計劃和報告卻沒有詳細(xì)的技術(shù)規(guī)范和指導(dǎo)性建議。因此，本技術(shù)指導(dǎo)原則對此進(jìn)行了較為詳細(xì)的介紹和闡述，并提出具體要求，旨在為臨床試驗的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析人員提供技術(shù)指導(dǎo)，幫助其更好地完成相關(guān)工作以達(dá)到監(jiān)管要求。

　　二、數(shù)據(jù)管理的計劃和報告

　　(一)一般考慮

　　數(shù)據(jù)管理計劃(Data Management Plan, DMP)是由數(shù)據(jù)管理人員依據(jù)臨床試驗方案書寫的一份動態(tài)文件，它詳細(xì)、全面地規(guī)定并記錄某一特定臨床試驗的數(shù)據(jù)管理任務(wù)，包括人員角色、工作內(nèi)容、操作規(guī)范等。數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)在試驗方案確定之后、第一位受試者篩選之前定稿，經(jīng)批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。通常數(shù)據(jù)管理計劃需要根據(jù)實際操作及時更新與修訂。

　　數(shù)據(jù)管理工作涉及多個單位或業(yè)務(wù)部門，包括數(shù)據(jù)管理、臨床研究者、統(tǒng)計分析、醫(yī)學(xué)事務(wù)、臨床監(jiān)查、臨床稽查等單位或部門。數(shù)據(jù)管理的職責(zé)可分為負(fù)責(zé)、參與、審核、批準(zhǔn)、告知等，各單位/部門在數(shù)據(jù)管理各步驟的職責(zé)不盡相同。數(shù)據(jù)管理計劃需明確參與數(shù)據(jù)管理的相關(guān)組織及人員職責(zé)。數(shù)據(jù)管理各步驟需建立并遵循相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(Standard Operation Procedure，SOP)，數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)列出項目所遵循的SOP清單。

　　數(shù)據(jù)管理報告是在臨床研究結(jié)束后，數(shù)據(jù)管理人員撰寫的研究項目數(shù)據(jù)管理全過程的工作總結(jié)，是數(shù)據(jù)管理執(zhí)行過程、操作規(guī)范及管理質(zhì)量的重要呈現(xiàn)手段。通常以定性和定量的參數(shù)來表達(dá)，如數(shù)據(jù)量、疑問數(shù)等，并與數(shù)據(jù)管理計劃一起作為藥物注冊上市的申請材料提交給監(jiān)管部門用于對臨床試驗結(jié)果的評價。

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　　(二)數(shù)據(jù)管理計劃的基本內(nèi)容

　　數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)全面且詳細(xì)地描述數(shù)據(jù)管理流程、數(shù)據(jù)采集與管理所使用的系統(tǒng)、數(shù)據(jù)管理各步驟及任務(wù)，以及數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量保障措施。

　　1.試驗概述

　　簡要描述試驗方案中與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的內(nèi)容，一般包括研究目的和總體設(shè)計，如隨機化方法及其實施、盲法及設(shè)盲措施、受試者數(shù)量、評估指標(biāo)、試驗的關(guān)鍵時間節(jié)點、重要的數(shù)據(jù)分析安排及對應(yīng)的數(shù)據(jù)要求等。

　　2.數(shù)據(jù)管理流程及數(shù)據(jù)流程

　　列出數(shù)據(jù)管理的工作流程以及試驗數(shù)據(jù)的流程，便于明確各環(huán)節(jié)的管理，可采用圖示方式。

　　數(shù)據(jù)管理的工作流程應(yīng)包含數(shù)據(jù)采集/管理系統(tǒng)建立、病例報告表(Case Report Form，CRF)及數(shù)據(jù)庫的設(shè)計、數(shù)據(jù)接收與錄入、數(shù)據(jù)核查與質(zhì)疑、醫(yī)學(xué)編碼、外部數(shù)據(jù)管理、盲態(tài)審核、數(shù)據(jù)庫鎖定、解鎖及再鎖定、數(shù)據(jù)導(dǎo)出及傳輸、數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理文檔的歸檔等數(shù)據(jù)管理過程。

　　數(shù)據(jù)流程應(yīng)包含臨床試驗中所有類型數(shù)據(jù)的生成、采集、傳輸、導(dǎo)入、導(dǎo)出、存檔等的位置、負(fù)責(zé)單位/人、期限等。詳細(xì)列出每一種類型的試驗數(shù)據(jù)流程，便于明確各種類型和介質(zhì)的數(shù)據(jù)的管理，如CRF數(shù)據(jù)、中心實驗室檢測數(shù)據(jù)、藥代動力學(xué)檢測數(shù)據(jù)、電子的患者報告結(jié)果(Electronic Patient Reported Outcome, ePRO)數(shù)據(jù)、影像學(xué)數(shù)據(jù)等。

　　3.采集/管理系統(tǒng)

　　列出采集試驗數(shù)據(jù)的方法，如紙質(zhì)或電子的CRF、采用的數(shù)據(jù)采集/管理系統(tǒng)的名稱及版本。描述系統(tǒng)用戶的權(quán)限控制計劃，或者以附件形式提供相應(yīng)信息，包含權(quán)限定義、分配、監(jiān)控及防止未經(jīng)授權(quán)操作的措施或方法、權(quán)限撤銷等。

　　數(shù)據(jù)采集/管理系統(tǒng)應(yīng)具備稽查軌跡、安全管理、權(quán)限控制及數(shù)據(jù)備份的功能，并通過完整的系統(tǒng)驗證。

　　4.數(shù)據(jù)管理步驟與任務(wù)

　　(1)CRF及數(shù)據(jù)庫的設(shè)計

　　CRF的設(shè)計必須保證收集試驗方案所規(guī)定并滿足統(tǒng)計分析需求的所有數(shù)據(jù)。

　　不論是何種數(shù)據(jù)記錄方式，均需對相應(yīng)CRF填寫指南的建立和管理有所闡述。

　　數(shù)據(jù)庫的設(shè)計通常按既定的注釋CRF和/或數(shù)據(jù)庫設(shè)計說明執(zhí)行，建立邏輯核查，經(jīng)用戶接受測試(User Acceptance Testing, UAT)合格后方可上線使用。數(shù)據(jù)管理計劃中對此過程應(yīng)進(jìn)行簡要描述和說明。

　　(2)數(shù)據(jù)的接收與錄入

　　數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)明確闡述數(shù)據(jù)采集、接收和錄入的方式和過程。

　　臨床試驗研究者或臨床研究協(xié)調(diào)員(Clinical Research Coordinator，CRC)應(yīng)依照CRF填寫指南，準(zhǔn)確、及時、完整、規(guī)范地填寫CRF。在數(shù)據(jù)錄入前需制定數(shù)據(jù)錄入說明，確定數(shù)據(jù)錄入的要求及方式。紙質(zhì)CRF常用雙人雙份錄入，電子CRF由臨床研究者或由其指定的CRC直接錄入。紙質(zhì)CRF表還需定義完成CRF的發(fā)送、轉(zhuǎn)運、接收方式，如傳真、郵寄、監(jiān)查員收集等。同時定義收集頻率及記錄文件接收的格式等。

　　(3)數(shù)據(jù)核查與質(zhì)疑

　　在進(jìn)行數(shù)據(jù)核查之前，應(yīng)制定詳細(xì)的數(shù)據(jù)核查計劃(Data Validation Plan, DVP)，明確數(shù)據(jù)核查內(nèi)容、方式與核查要求。數(shù)據(jù)核查通常需要數(shù)據(jù)管理人員、監(jiān)查員、醫(yī)學(xué)人員及統(tǒng)計師等共同完成。

　　(4)醫(yī)學(xué)編碼

　　醫(yī)學(xué)編碼是把從CRF上收集的不良事件、醫(yī)學(xué)診斷、合并用藥、既往用藥、既往病史等的描述與標(biāo)準(zhǔn)字典中的術(shù)語進(jìn)行匹配的過程。如采用醫(yī)學(xué)編碼，數(shù)據(jù)管理計劃需詳細(xì)描述編碼流程、編碼工具、編碼字典及版本，以及執(zhí)行編碼的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)文件。

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　　(5)外部數(shù)據(jù)管理

　　臨床試驗外部數(shù)據(jù)包括實驗室數(shù)據(jù)、電子日志、ePRO、隨機化數(shù)據(jù)等。針對外部數(shù)據(jù)的管理，數(shù)據(jù)管理計劃中應(yīng)列出數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議，包括數(shù)據(jù)類別、數(shù)據(jù)提供者、數(shù)據(jù)格式、傳輸方式、傳輸頻率等，以及對外部數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控的措施，如傳輸測試、一致性核查等。對于盲態(tài)的外部數(shù)據(jù)，如血液樣品中的藥物濃度或某些關(guān)鍵數(shù)據(jù)等，需描述此類數(shù)據(jù)的管理流程。

　　(6)盲態(tài)審核

　　列出數(shù)據(jù)盲態(tài)審核的要求，并在計劃中描述盲態(tài)審核操作的具體流程。一般地，數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時應(yīng)對所有數(shù)據(jù)質(zhì)疑、脫落和方案偏離的病例、合并用藥和不良事件的發(fā)生情況以及分析數(shù)據(jù)集的劃分進(jìn)行最終確認(rèn)。

　　(7)數(shù)據(jù)庫鎖定、解鎖及再鎖定

　　數(shù)據(jù)管理計劃應(yīng)詳細(xì)說明數(shù)據(jù)庫鎖定的流程、負(fù)責(zé)人及執(zhí)行的SOP文件。

　　數(shù)據(jù)庫鎖定后的解鎖和再鎖定，應(yīng)事先規(guī)定并詳細(xì)說明其條件和流程。

　　(8)數(shù)據(jù)導(dǎo)出及傳輸

　　描述數(shù)據(jù)的導(dǎo)出和傳輸?shù)奈募袷健?dǎo)出內(nèi)容(數(shù)據(jù)庫、變量名及變量值編碼)、提交程序及傳輸介質(zhì)，傳輸介質(zhì)應(yīng)符合國家法規(guī)和監(jiān)管部門要求。

　　(9)數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理文檔的歸檔要求

　　試驗數(shù)據(jù)及錄入/導(dǎo)入數(shù)據(jù)庫的時間、錄入者、數(shù)據(jù)稽查軌跡及數(shù)據(jù)管理過程形成的文檔都需要完整保存。數(shù)據(jù)管理過程形成的數(shù)據(jù)通常包括但不限于：臨床試驗數(shù)據(jù)、外部數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)庫元數(shù)據(jù)信息、實驗室檢測參考值范圍、邏輯檢驗及衍生數(shù)據(jù)變更控制列表、數(shù)據(jù)質(zhì)疑表和程序代碼等。數(shù)據(jù)管理過程形成的文件通常包括但不限于：數(shù)據(jù)管理計劃、空白CRF、CRF填寫指南、完成CRF的PDF格式文件、注釋CRF、數(shù)據(jù)庫設(shè)計說明、數(shù)據(jù)庫錄入說明、數(shù)據(jù)核查計劃、數(shù)據(jù)質(zhì)控核查報告等。

　　數(shù)據(jù)管理計劃中應(yīng)明確需要存檔的試驗數(shù)據(jù)、管理文件、介質(zhì)、歸檔方式及時限。

　　5.質(zhì)量控制

　　數(shù)據(jù)管理計劃需確定數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)管理操作過程的質(zhì)控項目、質(zhì)控方式(如質(zhì)控頻率、樣本選取方式及樣本量等)、質(zhì)量要求及達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、對未達(dá)到預(yù)期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的補救措施等。

　　(三)數(shù)據(jù)管理報告的基本內(nèi)容

　　數(shù)據(jù)管理報告應(yīng)全面且詳細(xì)陳述與數(shù)據(jù)管理執(zhí)行過程、操作規(guī)范及管理質(zhì)量相關(guān)的內(nèi)容，包括參與單位/部門及職責(zé)、主要時間節(jié)點、CRF及數(shù)據(jù)庫設(shè)計、數(shù)據(jù)核查和清理、醫(yī)學(xué)編碼、外部數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)質(zhì)量保障、重要節(jié)點時的數(shù)據(jù)傳輸記錄、關(guān)鍵文件的版本變更記錄，并描述與數(shù)據(jù)管理計劃的偏離。

　　1.參與單位/部門及職責(zé)

　　數(shù)據(jù)管理報告應(yīng)列出數(shù)據(jù)管理涉及的所有單位/部門及其在數(shù)據(jù)管理各步驟的職責(zé)。

　　2.數(shù)據(jù)管理的主要時間節(jié)點

　　數(shù)據(jù)管理各步驟的時間節(jié)點可體現(xiàn)數(shù)據(jù)管理工作的時效性及數(shù)據(jù)質(zhì)量，數(shù)據(jù)錄入與數(shù)據(jù)清理不及時可能有損數(shù)據(jù)質(zhì)量?？刹捎昧斜矸绞矫枋龈髦饕獣r間節(jié)點的起止時間，包括數(shù)據(jù)錄入、數(shù)據(jù)清理、外部數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)質(zhì)控、數(shù)據(jù)鎖庫、數(shù)據(jù)傳輸、文檔歸檔等主要步驟。

　　3.CRF及數(shù)據(jù)庫設(shè)計

　　描述CRF及數(shù)據(jù)庫設(shè)計各主要步驟的執(zhí)行情況及具體工作內(nèi)容/方法，包括CRF設(shè)計、編制CRF填寫指南和注釋CRF、形成數(shù)據(jù)庫設(shè)計說明以及數(shù)據(jù)錄入說明、數(shù)據(jù)庫建庫及數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)庫測試情況等。

　　4.數(shù)據(jù)核查和清理

　　數(shù)據(jù)管理報告應(yīng)描述數(shù)據(jù)質(zhì)疑的總體情況，并按照疑問類型進(jìn)行歸類匯總。為體現(xiàn)質(zhì)疑的及時性，數(shù)據(jù)管理報告應(yīng)描述質(zhì)疑生成到答疑的時長(中位天數(shù)及其范圍)。針對質(zhì)疑管理中的主要異常問題，數(shù)據(jù)管理報告應(yīng)描述出現(xiàn)問題的原因或說明，如質(zhì)疑數(shù)量過高/過低的臨床中心/研究者、答疑時間過長等。

　　數(shù)據(jù)管理報告應(yīng)描述是否有不同于臨床數(shù)據(jù)庫的嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù)庫，如有則應(yīng)描述一致性核查情況，包括試驗嚴(yán)重不良事件(Serious Adverse Event, SAE)總數(shù)、被核查的SAE數(shù)量及SAE核查頻率等，對未核查的SAE以及經(jīng)核查不一致的SAE應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明其不一致點和修正情況。

　　5.醫(yī)學(xué)編碼

　　對所采用的醫(yī)學(xué)編碼，數(shù)據(jù)管理報告應(yīng)描述各項內(nèi)容編碼采用的字典名稱及其版本號，并列出各項內(nèi)容的編碼數(shù)量。

　　6.外部數(shù)據(jù)管理

　　描述外部數(shù)據(jù)的種類，并描述各類外部數(shù)據(jù)的來源單位、數(shù)據(jù)傳輸協(xié)議、數(shù)據(jù)傳輸起止日期、傳輸頻率及方式，以及是否執(zhí)行外部數(shù)據(jù)的一致性核查和核查結(jié)果等。對盲態(tài)的外部數(shù)據(jù)需重點描述維持其盲態(tài)的措施。

　　7.數(shù)據(jù)管理的質(zhì)量評估

　　在數(shù)據(jù)庫鎖定前進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)量評估，評估并報告的內(nèi)容應(yīng)包含計劃與實際發(fā)生的臨床數(shù)據(jù)錄入天數(shù)(針對紙質(zhì)CFR)、質(zhì)控過程發(fā)現(xiàn)并糾正的問題的數(shù)量等。

　　描述數(shù)據(jù)管理過程中進(jìn)行數(shù)據(jù)質(zhì)控核查的次數(shù)，每一次質(zhì)控核查需描述核查時受試者總例數(shù)、關(guān)鍵指標(biāo)錯誤率、非關(guān)鍵指標(biāo)的抽樣例數(shù)、抽樣比例及依據(jù)和錯誤率。

　　數(shù)據(jù)管理應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照數(shù)據(jù)管理計劃執(zhí)行，如實際操作中有任何不一致，報告中需詳細(xì)描述其發(fā)生原因，并進(jìn)一步闡述對數(shù)據(jù)質(zhì)量的影響。如數(shù)據(jù)管理接受稽查或視察，應(yīng)當(dāng)描述稽查承擔(dān)單位、稽查時間、稽查發(fā)現(xiàn)的主要問題、采取的糾正和預(yù)防措施等。

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　　8.重要節(jié)點時的數(shù)據(jù)傳輸記錄

　　試驗數(shù)據(jù)管理過程中可能需要多次數(shù)據(jù)傳輸，數(shù)據(jù)管理報告應(yīng)描述重要節(jié)點的傳輸記錄，包括期中分析的數(shù)據(jù)傳輸、數(shù)據(jù)鎖定后向統(tǒng)計分析單位或申辦者的傳輸、以及向藥品監(jiān)管部門的提交等。描述內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包含傳輸?shù)臄?shù)據(jù)集名稱、傳輸日期、接收單位、傳輸格式、以及原數(shù)據(jù)集的儲存/備份地點、責(zé)任單位/人。

　　9.關(guān)鍵文件的版本變更記錄

　　數(shù)據(jù)管理報告應(yīng)詳細(xì)列出與數(shù)據(jù)管理相關(guān)的重要文檔的版本變更記錄，包括試驗方案、CRF、數(shù)據(jù)庫(包括eCRF與邏輯檢驗程序)及數(shù)據(jù)管理計劃的版本變更記錄，并描述各版本執(zhí)行日期、修正內(nèi)容及修正原因等。

　　10.報告附件

　　以下報告附件作為關(guān)鍵性文件，應(yīng)視為數(shù)據(jù)管理報告不可缺少的內(nèi)容。

　　(1)空白CRF

　　(2)注釋CRF (可提交電子版)

　　(3)數(shù)據(jù)庫鎖定清單及批準(zhǔn)文件

　　(4)數(shù)據(jù)核查計劃DVP(可提交電子版)

　　三、統(tǒng)計分析的計劃和報告

　　(一)一般考慮

　　統(tǒng)計分析計劃(Statistical Analysis Plan，SAP)是比試驗方案中描述的分析要點更加技術(shù)性和有更多實際操作細(xì)節(jié)的一份獨立文件，包括對主要和次要評價指標(biāo)及其他數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析的詳細(xì)過程。臨床試驗的統(tǒng)計分析有其特殊性，統(tǒng)計分析計劃應(yīng)當(dāng)由具有參與臨床試驗經(jīng)驗的統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員起草，要求全面而詳細(xì)地陳述臨床試驗數(shù)據(jù)的分析方法和表達(dá)方式，以及對預(yù)期的統(tǒng)計分析結(jié)果的解釋。統(tǒng)計分析計劃初稿應(yīng)形成于試驗方案和CRF確定之后，在臨床試驗進(jìn)行過程中以及數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時，可以進(jìn)行修改、補充和完善，不同時點的統(tǒng)計分析計劃應(yīng)標(biāo)注版本及日期，正式文件在數(shù)據(jù)鎖定和揭盲之前完成并予以簽署。如果試驗過程中試驗方案有修訂，則統(tǒng)計分析計劃也應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。如果涉及期中分析，則相應(yīng)的統(tǒng)計分析計劃應(yīng)在期中分析前確定。

　　統(tǒng)計分析報告(Statistical Analysis Report，SAR)是根據(jù)統(tǒng)計分析計劃，對試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析后形成的報告，是臨床試驗結(jié)果的重要呈現(xiàn)手段，是撰寫臨床研究報告(Clinical Study Report，CSR)的重要依據(jù)，并與統(tǒng)計分析計劃一起作為藥物注冊上市的申請材料提交給監(jiān)管部門用于對臨床試驗結(jié)果的評價。

　　(二)統(tǒng)計分析計劃的基本內(nèi)容

　　統(tǒng)計分析計劃的基本內(nèi)容涵蓋了設(shè)計的類型、比較的類型、隨機化與盲法、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義與測量、檢驗假設(shè)、數(shù)據(jù)集的定義、療效及安全性評價和統(tǒng)計分析的詳細(xì)計劃。確證性試驗要求提供主要指標(biāo)的分析原則及預(yù)期分析方法。探索性試驗通常描述概括性的原則和方法。

　　1.試驗概述

　　試驗概述是試驗方案中與統(tǒng)計學(xué)相關(guān)的部分，?？芍苯诱?。一般包括以下主要內(nèi)容：

　　(1)研究目的：臨床試驗的主要目的和次要目的。

　　(2)設(shè)計類型：如平行設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等。

　　(3)對照的類型：如安慰劑對照、陽性對照、劑量組對照等，需說明試驗選擇的對照類型及理由。

　　(4)隨機化方法及其實施：明確隨機化方法，如區(qū)組隨機、分層隨機及其分層因素等。

　　(5)盲法及設(shè)盲措施：說明是單盲還是雙盲，設(shè)盲措施是雙盲單模擬、雙盲雙模擬等，以及保持盲態(tài)下執(zhí)行統(tǒng)計分析的措施。若采用開放設(shè)計，需充分說明無法實施盲法的理由。

　　(6)樣本量：計劃入組的受試者數(shù)量及其計算依據(jù)。若采用成組序貫設(shè)計應(yīng)說明不同階段的樣本量。

　　2.評價指標(biāo)

　　統(tǒng)計分析計劃中應(yīng)清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀察和測量的方法、觀察時點、指標(biāo)屬性。如果主要指標(biāo)需要通過計算得到，則需給出相應(yīng)的計算公式。

　　3.分析數(shù)據(jù)集

　　根據(jù)不同研究目的，在統(tǒng)計分析計劃中需明確描述數(shù)據(jù)集的定義。臨床試驗的分析數(shù)據(jù)集一般包括ITT/全分析集(Full Analysis Set，F(xiàn)AS)、符合方案集(Per Protocol Set，PPS)、安全性數(shù)據(jù)集(Safety Set, SS)。在定義分析數(shù)據(jù)集時，需遵循兩個原則：①盡可能地減小偏倚;②控制I 類錯誤的增加。

　　4.缺失數(shù)據(jù)和離群值的處理

　　缺失值和離群值是臨床試驗中潛在的偏倚來源之一，但在實際的臨床試驗中往往難以避免。因此，一方面在試驗的計劃、執(zhí)行過程中應(yīng)有必要的措施盡量避免其發(fā)生，另一方面在統(tǒng)計分析計劃中應(yīng)預(yù)先說明主要療效指標(biāo)缺失值的填補方法及理由，離群值的處理方法應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)兩方面去考慮，并在統(tǒng)計分析計劃中明確描述。

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　　5.統(tǒng)計分析方法

　　統(tǒng)計分析應(yīng)建立在真實、準(zhǔn)確、完整和可靠的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗方案和觀察指標(biāo)的類型選擇國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計分析方法。應(yīng)給出不同類型資料的描述及統(tǒng)計推斷方法，明確采用的單雙側(cè)檢驗及其水準(zhǔn)，并說明所采用的統(tǒng)計軟件及版本號。

　　(1)比較類型和檢驗假設(shè)

　　明確臨床試驗的比較類型，如優(yōu)效性檢驗、非劣效性/等效性檢驗及其界值等。寫出主要指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗的原假設(shè)和備擇假設(shè)及其檢驗水準(zhǔn)等。

　　要注意多個主要指標(biāo)、多個比較組、多個時間點的比較、期中分析、亞組分析等情況的多重性問題，說明控制Ⅰ類錯誤率的措施。

　　(2)人口學(xué)資料和基線特征分析

　　說明對于人口學(xué)等基線資料根據(jù)數(shù)據(jù)性質(zhì)進(jìn)行描述統(tǒng)計分析的具體方式。

　　(3)依從性和合并用藥分析

　　對于依從性和合并用藥的分析，說明所采用描述性統(tǒng)計分析的具體方式，并說明對依從性差、具有合并用藥的受試者具體情況的描述方式。

　　(4)主要指標(biāo)的分析

　　說明主要指標(biāo)分析采用的統(tǒng)計分析方法和統(tǒng)計分析模型。分析模型的選擇要注意考慮指標(biāo)的性質(zhì)及數(shù)據(jù)分布的特性。處理效應(yīng)的估計應(yīng)盡量給出效應(yīng)大小、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗結(jié)果。有些基線特征變量在統(tǒng)計分析中可作為協(xié)變量處理，但必須在統(tǒng)計分析計劃中事先說明。

　　在確證性試驗中，只有統(tǒng)計分析計劃中事先規(guī)定的統(tǒng)計分析內(nèi)容才可以作為確證性試驗的證據(jù)，其他的分析結(jié)果只能是探索性的。

　　(5)次要指標(biāo)的分析

　　對于次要指標(biāo)的統(tǒng)計分析，處理效應(yīng)的估計也需要盡量給出效應(yīng)大小、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗方法。

　　(6)安全性分析

　　安全性分析的資料主要來源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實驗室檢查結(jié)果等，所有的安全性指標(biāo)在分析中都需要高度重視，應(yīng)考慮對不良事件采用統(tǒng)一的編碼詞典進(jìn)行編碼。對于安全性數(shù)據(jù)的分析需說明所采用的統(tǒng)計學(xué)分析方法。

　　對不良事件的分析，應(yīng)按事件發(fā)生的頻數(shù)、頻次和發(fā)生率描述，必要時進(jìn)行組間發(fā)生率的比較。分析計劃中需說明各種不良事件/反應(yīng)的分類和匯總方式，以及所采用的具體不良事件編碼詞典名稱及其版本號。

　　(7)其他分析

　　除以上的分析之外，有時還考慮期中分析、亞組分析、敏感性分析等。

　　期中分析的時點(包括日歷時點或信息時點)、具體實施方式和所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。對于確證性臨床試驗，原則上不得進(jìn)行計劃外期中分析，如由于特別情況進(jìn)行了計劃外的期中分析，則在研究報告中應(yīng)解釋其必要性以及破盲的程度和必要性，并提供可能導(dǎo)致偏倚的嚴(yán)重程度以及對結(jié)果解釋的影響。

　　當(dāng)涉及亞組分析時，需要對亞組給出明確定義。對于非預(yù)先規(guī)定的缺失數(shù)據(jù)的填補、離群值、亞組分析、不同數(shù)據(jù)集的分析、不同協(xié)變量的調(diào)整等，可進(jìn)行敏感性分析，考察對試驗結(jié)果的影響。

　　6.圖表模板

　　統(tǒng)計分析結(jié)果通常以統(tǒng)計分析表或圖的形式呈現(xiàn)，計劃中應(yīng)該以簡明的格式、精煉的文字描述所有相關(guān)信息。

　　(三)統(tǒng)計分析報告的基本內(nèi)容

　　統(tǒng)計分析報告是對臨床試驗的統(tǒng)計設(shè)計、分析、結(jié)果的總結(jié)，是臨床試驗報告的基礎(chǔ)和依據(jù)，其基本內(nèi)容包括：試驗概述、統(tǒng)計分析方法、統(tǒng)計分析的結(jié)果與結(jié)論，一般采用統(tǒng)計表和統(tǒng)計圖表示。統(tǒng)計分析報告中的所有結(jié)論應(yīng)使用準(zhǔn)確的統(tǒng)計學(xué)術(shù)語闡述。

　　1.試驗概述

　　統(tǒng)計分析報告中的試驗概述應(yīng)與統(tǒng)計分析計劃一致。

　　2.統(tǒng)計分析方法

　　統(tǒng)計分析報告中的統(tǒng)計分析方法應(yīng)與統(tǒng)計分析計劃一致。

　　3.統(tǒng)計分析結(jié)果

　　(1)受試者的分布

　　統(tǒng)計分析報告中應(yīng)寫明所有入組的受試者的分布情況，包括篩選例數(shù)、篩選失敗例數(shù)及原因、參與隨機化的例數(shù)、各組脫落或剔除受試者的例數(shù)、百分比等，以及方案偏離情況、各分析數(shù)據(jù)集的分布。除文字、表格描述外，應(yīng)采用流程圖的方式描述受試者的分布情況(流程圖參見附錄)。

　　詳細(xì)描述每一位因脫落/剔除等原因未進(jìn)入各分析數(shù)據(jù)集的受試者的情況，如受試者編號、中心、入組時間、脫落或剔除原因及時間等。

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　　(2)人口學(xué)資料和基線特征分析

　　對于人口學(xué)資料、既往病史、家族史、藥物過敏史以及療效指標(biāo)的基線值等數(shù)據(jù)常采用統(tǒng)計描述的方式進(jìn)行可比性分析。計量資料一般用均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、四分位數(shù)、最大值和最小值等進(jìn)行描述;計數(shù)及等級資料一般用頻數(shù)和百分比描述。

　　(3)依從性和合并用藥分析

　　根據(jù)依從性定義，報告各受試者完成試驗的情況，包括研究時間、藥物暴露時間、藥物使用量等情況，列表描述依從性差的受試者、依從性差的具體原因及進(jìn)入分析數(shù)據(jù)集情況。

　　對于合并用藥分析，需列出合并藥物的詳細(xì)情況，如受試者編號、中心、組別、合并藥物名稱、使用原因、開始時間、結(jié)束時間等，進(jìn)行組間合并用藥的比較。

　　(4)療效分析

　　對于主要和次要療效指標(biāo)，需根據(jù)事先確定的統(tǒng)計分析方法進(jìn)行統(tǒng)計描述和統(tǒng)計推斷，可能包括指標(biāo)基線情況、治療后各訪視點的測量值及前后變化情況，以及變化值組間差異的描述統(tǒng)計量、置信區(qū)間和組間比較的檢驗統(tǒng)計量及P值等。

　　對于主要指標(biāo)，應(yīng)報告效應(yīng)大小、置信區(qū)間和假設(shè)檢驗結(jié)果，根據(jù)事先確定的標(biāo)準(zhǔn)，從統(tǒng)計學(xué)角度判斷主要指標(biāo)的優(yōu)效性/非劣效性/等效性的假設(shè)是否成立。

　　(5)安全性分析

　　安全性分析應(yīng)按統(tǒng)計分析計劃給出統(tǒng)計分析結(jié)果。需要分類匯總各種不良事件/反應(yīng)，包括一般的和嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)、重要不良事件、導(dǎo)致脫落的不良事件/反應(yīng)的發(fā)生率、嚴(yán)重程度及可能進(jìn)行的組間比較。并列表描述每位受試者每項不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生的詳細(xì)情況，包括不良事件/反應(yīng)的類型、嚴(yán)重程度、發(fā)生和持續(xù)時間、結(jié)局以及與試驗藥物及藥物劑量的關(guān)系等。

　　對實驗室指標(biāo)的比較和評價，主要關(guān)注治療前正常而治療后異常的發(fā)生情況，以及治療前異常但在治療后加重的受試者，需列表描述上述兩種情況。生命體征、心電圖、體格檢查以及其他安全性相關(guān)指標(biāo)的分析與實驗室檢查指標(biāo)的分析類似。必要時，進(jìn)行實驗室指標(biāo)前后變化及組間比較。

　　4.統(tǒng)計學(xué)結(jié)論

　　根據(jù)主要指標(biāo)的統(tǒng)計分析結(jié)果，結(jié)合研究的設(shè)計類型、樣本量、試驗實施情況、次要指標(biāo)及敏感性分析結(jié)果等闡述證據(jù)的充分性和結(jié)果的穩(wěn)健性，并給出統(tǒng)計學(xué)結(jié)論：明確針對主要指標(biāo)的統(tǒng)計假設(shè)是否成立，并簡要描述安全性的主要統(tǒng)計結(jié)果。

　　5.報告附件

　　以下報告附件作為關(guān)鍵性文件，應(yīng)視為統(tǒng)計分析報告不可缺少的內(nèi)容。

　　(1)原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫及相應(yīng)的變量說明文件(數(shù)據(jù)庫應(yīng)為SAS XPORT 傳輸格式，xpt格式)

　　(2)受試者分布流程圖

　　(3)隨機化方案(含隨機分配表)

　　(4)盲態(tài)審核決議

　　(5)補充正文的統(tǒng)計附圖和附表

　　(6)SAS分析代碼(必要時)

　　(7)統(tǒng)計方法的發(fā)表文獻(xiàn)(必要時)

　　四、名詞解釋

　　稽查軌跡(Audit Trail)：是計算機系統(tǒng)(如數(shù)據(jù)管理系統(tǒng))的基本功能。是指系統(tǒng)采用安全的和計算機產(chǎn)生的帶有時間烙印的電子記錄，以便能夠獨立追溯系統(tǒng)用戶輸入、修改或刪除每一條電子數(shù)據(jù)記錄的日期、時間，以及修改原因，以便日后數(shù)據(jù)的重現(xiàn)。任何記錄的改變都不會使過去的記錄被掩蓋或消失。只要受試者的電子記錄保存不變，這類稽查軌跡文檔記錄就應(yīng)當(dāng)始終保留，并可供監(jiān)管視察或稽查員審閱和復(fù)制。

　　系統(tǒng)驗證(SystemValidation)：是指建立計算機化系統(tǒng)生命周期管理的文檔化證據(jù)，以確保計算機化系統(tǒng)的開發(fā)、實施、操作以及維護(hù)等環(huán)節(jié)自始至終都能夠高度滿足其預(yù)設(shè)的各種系統(tǒng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、使用目的和質(zhì)量屬性，和處于監(jiān)控的質(zhì)量管理規(guī)程中，并能在其投入應(yīng)用直至退役過程中都能高度再現(xiàn)和維護(hù)系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)和功能符合監(jiān)管要求。

　　權(quán)限控制(Access Control)：是指按照臨床試驗電子系統(tǒng)的用戶身份及其歸屬的某項定義組的身份來允許、限制或禁止其對系統(tǒng)的登錄或使用，或?qū)ο到y(tǒng)中某項信息資源項的訪問、輸入、修改、瀏覽能力的技術(shù)控制。

　　注釋CRF(Annotated CRF)：是對空白的CRF的標(biāo)注，記錄CRF各數(shù)據(jù)項的位置及其在相對應(yīng)的數(shù)據(jù)庫中的變量名和編碼。

　　邏輯核查(EditCheck)：是指臨床試驗數(shù)據(jù)輸入計算機系統(tǒng)后對數(shù)據(jù)有效性的檢查。這種核查可以通過系統(tǒng)的程序邏輯，子程序和數(shù)學(xué)方程式等方法實現(xiàn)，主要評價輸入的數(shù)據(jù)域與其預(yù)期的數(shù)值邏輯、數(shù)值范圍或數(shù)值屬性等方面是否存在錯誤。

　　用戶接受測試(User Acceptance Testing，UAT)：用戶接受測試是由臨床數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的用戶進(jìn)行的一種檢測方式，檢測記錄可用以證明所設(shè)計系統(tǒng)經(jīng)過了相關(guān)的驗證過程。用戶應(yīng)全面檢測所有正確和錯誤數(shù)據(jù)組合，記錄檢測結(jié)果。全面的檢測文檔應(yīng)包括驗證方案、測試細(xì)則記錄、測試總結(jié)報告和驗證總結(jié)報告等。

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　　數(shù)據(jù)核查計劃(Data Validation Plan,DVP)：也稱邏輯核查計劃，是由數(shù)據(jù)管理員為檢查數(shù)據(jù)的邏輯性，依據(jù)臨床試驗方案以及系統(tǒng)功能而撰寫的系統(tǒng)設(shè)置文件。

　　盲態(tài)審核(Blind Review)：是指在試驗結(jié)束(最后一位受試者最后一次觀察)到揭盲之前對數(shù)據(jù)進(jìn)行的核對和評估，以便最終確定統(tǒng)計分析計劃。

　　方案偏離(Protocol Deviation)：是指任何有意或無意偏離和不遵循未經(jīng)IRB批準(zhǔn)的試驗方案規(guī)定的治療規(guī)程，檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為。一般來說，這種偏離只是邏輯的或管理性的偏離試驗方案，不會對受試者的安全和獲益產(chǎn)生實質(zhì)性的作用，也不會影響所收集數(shù)據(jù)的價值。

　　期中分析(InterimAnalysis)：是指在正式完成臨床試驗前，按事先制訂的分析計劃，對處理組間的有效性和安全性進(jìn)行比較的分析。

　　缺失數(shù)據(jù)(MissingData)：是指按照研究方案要求收集但未觀測到的數(shù)據(jù)。

　　離群值(Outliers) ：是指嚴(yán)重偏離平均水平的觀測數(shù)據(jù)。離群值可能由于變量的變異較大所致，也有可能由過失誤差引起;若是后者，應(yīng)說明原因后作為缺失數(shù)據(jù)處理。

　　亞組分析(Subgroup Analysis)：是指對整體中根據(jù)某種因素分層的部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行分析。

　　敏感性分析(Sensitivity Analysis)：是指對非預(yù)先規(guī)定的試驗中可能出現(xiàn)的各種情況進(jìn)行分析，如缺失數(shù)據(jù)的填補、亞組分析、不同數(shù)據(jù)集分析、不同協(xié)變量的調(diào)整等，并將分析結(jié)果作為參考，與事先確定的分析結(jié)果進(jìn)行比較，考察所得結(jié)果的一致性和穩(wěn)定性。敏感性分析可以作為主要分析的附加支持，但不能作為結(jié)論的主要依據(jù)。

　　重要不良事件(Significant Adverse Event)：指的是除嚴(yán)重不良事件外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對性醫(yī)療措施(如停藥、降低劑量和對癥治療)的不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常。

　　五、參考文獻(xiàn)

　　1.CFDA：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)。2003

　　2.CFDA：藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則。2016

　　3.CFDA：臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南。2016

　　4.CFDA：化學(xué)藥物臨床試驗報告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則。2005

　　5.ICH E3: Structure and Content Of Clinical Study Reports. 1995

　　6.ICH E6: Guideline for Good Clinical Practice. 1996

　　7.ICH E9: Statistical Principles for ClinicalTrials. 1998

　　8.中國臨床試驗數(shù)據(jù)管理學(xué)組(CDMC)：數(shù)據(jù)管理計劃的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容。藥學(xué)學(xué)報，2015，50(11)：1388-1392

　　9.中國臨床試驗數(shù)據(jù)管理學(xué)組(CDMC)：數(shù)據(jù)管理總結(jié)報告。藥學(xué)學(xué)報，2015，50(11)：附錄

　　六、附錄

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