《中成藥規(guī)格表述技術指導原則》起草說明

　　為加強注冊管理，規(guī)范中成藥規(guī)格表述，食品藥品監(jiān)管總局組織制定了《中成藥規(guī)格表述技術指導原則》。該原則發(fā)布前已經(jīng)受理的及發(fā)布后新受理的中藥新藥、屬于國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批的上市后變更補充申請，均應根據(jù)此技術指導原則的要求規(guī)范表述中成藥規(guī)格。對已上市中成藥規(guī)格的規(guī)范，將通過國家標準的制修訂工作及上市后變更補充申請等逐步進行。下面環(huán)球網(wǎng)校分享“《中成藥規(guī)格表述技術指導原則》起草說明”供大家了解。

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　　一、起草目的及起草過程

　　藥品規(guī)格是藥品標準及說明書的重要內(nèi)容。規(guī)格的重要性，決定了規(guī)格表述應盡可能提供準確、清晰的藥物成份及劑量信息，告知相關機構(gòu)、醫(yī)師及公眾，以便對藥品進行合理銷售、貯運、分發(fā)、使用及監(jiān)督檢驗。

　　中成藥大部分為復方制劑，成份多且復雜，活性成份不明確，因而規(guī)格有其特殊性，目前上市品種中絕大部分中藥制劑規(guī)格不能標示其活性成份，雖通過標準整頓、國家統(tǒng)一藥品批準文號及說明書修訂等工作，中成藥規(guī)格標示的規(guī)范性有了顯著的提高，大部分中成藥標準標注了規(guī)格，但也有相當部分標注不規(guī)范，甚至部分文號未標注規(guī)格，已引起多方重視。

　　中藥規(guī)格標示的不規(guī)范，給藥品監(jiān)管、研發(fā)、使用、價格、招標等造成一些誤用或誤解。在藥品審評中，中藥規(guī)格的變更申請一直是中藥藥學補充申請的主要申請事項，因規(guī)格不合理而不批準或要求補充資料的情況較為普遍。目前，中藥變更規(guī)格審評的主要依據(jù)是：《藥品注冊管理辦法》附件4注冊事項5“變更藥品規(guī)格”;《已上市中藥變更研究技術指導原則(一)》;國家食品藥品監(jiān)督管理部門的相關通知及國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心(以下簡稱總局藥審中心)會議紀要等。但是，業(yè)界對中藥規(guī)格的認識并不統(tǒng)一，《中國藥典》(2015年版)、已上市藥品標準等收載的中成藥規(guī)格的表述及《已上市中藥變更研究技術指導原則(一)》也不完全相同。目前沒有關于中藥規(guī)格問題的專門技術要求或管理規(guī)定，給中藥規(guī)格的合理性評價帶來困難。

　　針對當前中藥上市藥品規(guī)格標示存在的問題，2015年8月國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品化妝品注冊管理司(以下簡稱總局藥化注冊司)委托上海中醫(yī)藥大學成立課題組，對中成藥規(guī)格問題進行研究。本課題在立題之后，通過文獻查閱，建立了中藥品種規(guī)格數(shù)據(jù)庫，以此為基礎，對中藥規(guī)格的現(xiàn)狀進行了系統(tǒng)的梳理，并就梳理出的問題進行了分專題討論和企業(yè)調(diào)研。2016年6月由總局藥審中心組織，課題組和來自全國藥品監(jiān)管、檢驗、臨床、研發(fā)和藥品審評的老師在北京召開了《中藥規(guī)格問題專題會》，會上課題組匯報了前期調(diào)研的情況，與會老師就規(guī)格的涵義、表達方式等進行深入的討論，形成了老師共識。為了了解民族藥的特殊性，課題組于2016年8月到新疆對維藥生產(chǎn)企業(yè)進行了調(diào)研，并在新疆維吾爾自治區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局組織下召開了專題討論會，對維藥規(guī)格的特殊問題進行了討論。2016年12月總局藥品化妝品注冊管理司在上海召開了課題結(jié)題會，并組織老師對指導原則初稿涉及的重要問題再次進行了討論，在此基礎上，課題組起草了《中成藥規(guī)格表述指導原則(建議稿)》。之后，總局藥品化妝品注冊管理司征求了國家藥典委員會、總局藥審中心的意見，對指南建議稿進行了修改，形成《中成藥規(guī)格表述技術指導原則(征求意見稿)》，并于2017年10月11日—31日在國家食品藥品監(jiān)督管理總局政府網(wǎng)站公開征求意見。2017年12月6日，總局藥品化妝品注冊管理司會同國家藥典委員會、總局藥審中心召開定稿會，對征集到的意見進行了深入研究，并對技術指導原則征求意見稿進行了修改、完善。

　　二、重要問題的說明

　　(一)中藥規(guī)格的現(xiàn)狀及問題

　　根據(jù)課題組的數(shù)據(jù)庫(含60194個中藥制劑文號)中各文號規(guī)格的描述和統(tǒng)計，目前已上市品種中，存在31種規(guī)格表述方式。其中單劑量藥品的重量或裝量的表達方式占70%以上，無規(guī)格者占15%。近90%的中藥文號在說明書【規(guī)格】項下并沒有標示單劑量藥品的含藥量，而是以重量、裝量等來標示規(guī)格，不符合藥品規(guī)格應該具備的內(nèi)容。

　　此外，中成藥規(guī)格目前還存在以下問題：

　　1.規(guī)格表述的用語不規(guī)范、不統(tǒng)一

　　在規(guī)格表述的用語存在較多的不一致，包括：單位的表述存在中文和英文兩種方式：從文號數(shù)量分布上看，是以英文表述占多數(shù)。規(guī)格中量詞使用存在不同表述：如“每粒***” “***/粒”，以“每粒***”占多數(shù)。規(guī)格中副詞使用包括“***相當于***”和“***相當***”兩種，其中“***相當于***”占多數(shù)。規(guī)格中含生藥量的表述存在有以下幾種：“***原藥材***” “***原生藥***” “***飲片***”。規(guī)格中使用的動詞包括：“重”與“裝”。“重”多見于片劑、丸劑、膏藥劑等，表述為“每片(丸)重***” “每張凈重***”;“裝”多見于合劑、膠囊劑、顆粒劑等，表述為“每瓶裝***” “每袋裝***” “每粒裝***”。

　　2.規(guī)格與用法用量關聯(lián)性不強

　　部分藥品標準中標示的規(guī)格與用法用量關聯(lián)不夠，如某文號規(guī)格標示為每瓶裝60g，而用量為每次20粒，醫(yī)生或患者并不知道每20粒重多少，含飲片多少;若規(guī)格標示改為每粒相當于飲片0.15g，醫(yī)生或患者就會一目了然。《中國藥典》2015年版一部收載的華山參片為華山參浸膏片，飲片投料。其規(guī)格為：0.12mg。含量限度為：“本品含生物堿以莨菪堿(C17H23NO3)計應為標示量的80.0%—120.0%”。用法用量為：“口服。常用量，一次1—2片，一日3次;極量，一次4片，一日3次”。醫(yī)生或患者并不知道每片含浸膏0.12mg還是含莨菪堿0.12mg，而且本品含生物堿以莨菪堿計算，不是單一成份，不能按單一成份制劑標示其規(guī)格，又與用法用量不關聯(lián)。

　　3.相同品種規(guī)格標示不統(tǒng)一

　　以單位制劑的重量或裝量標示規(guī)格是目前主要的做法?！兑焉鲜兄兴幾兏芯考夹g指導原則(一)》中的“三、變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格”項下指出：“規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每粒、每丸的重量表示;而對顆粒劑、軟膏劑、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。”

　　以重量或裝量來標示規(guī)格，不僅與藥用物質(zhì)含量、提取純化工藝等相關，也與輔料用量密切相關，很難較準確地反映單位制劑中藥用物質(zhì)的量，并且容易因為工藝、輔料等不同而出現(xiàn)很多變化。

　　4.單味中藥制劑規(guī)格標示問題

　　單味中藥制劑規(guī)格僅標示單一成份，不能全面反映該制劑的情況，易產(chǎn)生誤解。如益母草片為益母草制成的浸膏片，規(guī)格標示每片含鹽酸水蘇堿15mg，并未標示相當于益母草飲片的量。又如金蓮花片，規(guī)格僅標示為每片含總黃酮不得小于42mg。

　　5.復方制劑規(guī)格標示存在的問題

　　部分文號藥品標準中處方為復方，但規(guī)格僅僅標示單味藥成份的含量，這種規(guī)格標示是不全面的，易產(chǎn)生誤導作用。如復方黃連素片(糖衣片)由鹽酸小檗堿30g、木香116g、吳茱萸40g、白芍162g組成，規(guī)格標示每片含鹽酸小檗堿30mg，沒有標示復方中其他飲片的劑量，缺少核心要素。

　　(二)關于藥品規(guī)格的內(nèi)涵及表達方式

　　1.FDA關于藥品規(guī)格的內(nèi)涵及表達方式

　　FDA關于藥品規(guī)格是指單劑量藥品中藥物活性成份的量(The strength of a drug product tells how much of the active ingredient is present in each dosage)。例如，第一個被FDA批準的植物藥Veregen®軟膏，其規(guī)格為“15%”，即每g軟膏中含有有效組分sinecatechins 150mg(混合物)。另一個被美國FDA批準的植物藥的緩釋片F(xiàn)ULYZAQ，其規(guī)格為“125mg”，即每片含有有效組分(混合物)Crofelemer 125mg。

　　2.我國相關規(guī)定中關于藥品規(guī)格的內(nèi)容

　　在《辭?！分?，規(guī)格的含義為：各生產(chǎn)單位對它所生產(chǎn)的成品或所使用的原材料等規(guī)定的標準，如重量、密度、色澤、含雜量、化學成份、機械性能、內(nèi)外形尺寸等。該定義與美國藥典對規(guī)格定義相比，內(nèi)涵要豐富得多，不僅包含含藥量，也包含重量、尺寸等指標。

　　《藥品注冊管理辦法》(國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號)附件4“藥品補充申請注冊事項及申報資料要求”中的“注冊事項5.變更藥品規(guī)格”的要求為：“所申請的規(guī)格應當與同品種上市規(guī)格一致。如果不一致，應當符合科學、合理、必要的原則。所申請的規(guī)格應當根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量。”這一文件中并沒有對中藥的規(guī)格作出特殊說明。

　　《已上市中藥變更研究技術指導原則(一)》對于規(guī)格的相關說明主要是基于對已上市藥品進行規(guī)格變更提出的要求，沒有對規(guī)格標示方法進行系統(tǒng)的規(guī)定。

　　針對變更規(guī)格補充申請存在的問題，原國家食品藥品監(jiān)督管理局、藥品審評中心先后印發(fā)了《關于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》(食藥監(jiān)注函〔2004〕91號)、《關于印發(fā)中藥、天然藥物注射劑基本技術要求的通知》(國食藥監(jiān)注〔2007〕743號)以及有關規(guī)格的會議紀要及電子刊物，歸納起來主要內(nèi)容有：申請增加的藥品規(guī)格不得改變原用法用量或者適用人群;申請增加的藥品規(guī)格與同品種上市規(guī)格不一致的，必須符合科學性、合理性、必要性原則，必須經(jīng)過充分的論證，以免給臨床合理用藥造成混亂;藥品包裝規(guī)格應當經(jīng)濟、方便。有使用療程的藥品，其包裝規(guī)格一般應當根據(jù)該藥品使用療程確定;除非新增規(guī)格為臨床必需(應同時提供能充分說明此規(guī)格安全有效的有關藥理毒理及臨床的研究依據(jù))，且能方便醫(yī)生、護士、病人用藥及藥劑科對藥品的管理，否則不鼓勵增加規(guī)格?？傮w來說，我國現(xiàn)在尚沒有專門針對規(guī)格進行系統(tǒng)規(guī)定的法規(guī)性文件。

　　(三)藥品規(guī)格與裝量規(guī)格的區(qū)別

　　藥品規(guī)格通常以單位制劑(每粒、片、克、毫升、丸)中所含藥物成份的量表示。但是，中成藥大多為復方制劑，所含成份復雜，中成藥的藥品規(guī)格標示內(nèi)容中一般應包含單位制劑中所相當?shù)奶幏剿幬?包括飲片、提取物、有效成份等)的理論量(或標示量)。

　　藥品的裝量規(guī)格主要用于標示最小包裝容器內(nèi)所裝藥物制劑的量。如在泡茶劑中，“每袋裝2.2g”“每袋裝4.4g”應為其裝量規(guī)格。單位制劑含藥量相同的同品種應視為相同規(guī)格的藥品。如“每10丸重2g，相當于藥粉5g”與“每20丸重2g，相當于藥粉5g”，視為二者裝量規(guī)格不同，但藥品規(guī)格相同。同一個品種，同一藥品規(guī)格，裝量規(guī)格不一定相同。

　　(四)藥品的規(guī)格與用法用量、裝量規(guī)格的協(xié)調(diào)

　　藥品規(guī)格應與說明書的【用法用量】、【包裝】的裝量規(guī)格等協(xié)調(diào)，便于指導患者用藥。例如，當顆粒劑的【用法用量】為“口服。一次**g……”時，【規(guī)格】可表述為“每1g相當于飲片**g”，同時【包裝】的裝量規(guī)格表述為“每袋裝**g”。藥品規(guī)格應滿足分劑量準確的要求。一般不應出現(xiàn)一次服用1/3袋(瓶)或1/4袋(瓶)等情形。對于處方涉及毒性藥材或藥物活性較強對服用劑量的準確性要求較高的藥品，藥品規(guī)格應符合安全用藥的要求。

　　(五)中藥規(guī)格表述與處方藥味的對應

　　由于中藥投料類別的多樣性，規(guī)格的表達方式略有區(qū)別。以有效成份、提取物投料的制劑，其藥品規(guī)格可直接分別以單位制劑中所含有效成份、提取物的量表述。如果含有兩種或兩種以上類型的投料藥物，在規(guī)格表述中均應體現(xiàn)。如復方黃連素片由鹽酸小檗堿30g、木香116g、吳茱萸40g、白芍162g組成，包含飲片和有效成份兩種類型，其規(guī)格表述建議為“每片相當于飲片0.318g，含鹽酸小檗堿30mg”。如果藥物包含中藥和西藥，其規(guī)格應同時體現(xiàn)中藥和西藥。如消渴丸由葛根、地黃、黃芪、天花粉、玉米須、五味子、山藥、格列本脲組成，其規(guī)格表述建議修改為“每丸相當于飲片**g，含格列本脲0.25mg”。

　　(六)中藥規(guī)格表述的規(guī)范用語

　　克、毫升等劑量單位分別用英文g、ml等表示，如每粒相當于飲片**g，每1ml相當于飲片**mg等，不采用“相當于飲片**g/粒、每毫升相當于飲片**毫克”等表達方式。其他丸、袋、粒等劑量單位均用中文表示。OTC中藥規(guī)格中的克、毫升等也均用中文表示。以飲片投料的藥物，統(tǒng)一采用“相當于”的用語，如“每粒相當于飲片**g”，不采用“每粒相當飲片**g”的用語。

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